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Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

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Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

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  • febrero 4, 2021
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¿Existe DMT en el cerebro? ¿Qué podría estar haciendo allí? Estas   han permanecido en las mentes de los investigadores psicodélicos durante décadas y resolverlas no iba a ser sencillo. Una nueva investigación va más allá de los intentos de probar ideas románticas sobre la liberación de DMT en la glándula pineal durante experiencias cercanas a la muerte. Observando neuronas de forma individual, esta investigación indica que el DMT podría tener un papel como neurotransmisor no canónico involucrado en proteger al cerebro del estrés físico y emocional. Una idea que surge de la investigación  actualiza la pregunta original: ¿y si el DMT es naturalmente neuroprotector?

DEL AMAZONAS A OCCIDENTE Y DE VUELTA

Los neurotransmisores son pequeñas moléculas secretadas en el sistema nervioso que transmiten información entre neuronas. Muchos de ellos – serotonina, dopamina y adrenalina, por nombrar algunos – pertenecen a la clase química de las monoaminas. El psicodélico natural más potente, N, N-dimetiltriptamina (DMT), pertenece a esta misma clase de moléculas. Se puede encontrar DMT en pequeñas trazas en los sistemas nerviosos de animales (incluyendo mamíferos), pero no se ha demostrado directamente que actúe como neurotransmisor endógeno.1 Es más común y mejor entendido en las plantas, donde ayuda a defender algunas especies de los animales herbívoros.2

Los humanos han estado extrayendo DMT de las plantas durante siglos. No es activo por vía oral debido a la presencia de la monoamina oxidasa (MAO), una enzima que degrada el DMT en el tracto digestivo humano. Los chamanes amazónicos han sabido cómo evitar esto durante siglos, combinando una raíz que contiene DMT con plantas que contienen IMAO, o inhibidores de la monoamina oxidasa, que detienen la degradación de la DMT. La infusión psicodélica resultante de esta mezcla se conoce como ayahuasca, de aya (espíritu) y waska (liana).3

La ayahuasca está inseparablemente entrelazada con la mitogénesis y la espiritualidad de las tribus indígenas  . Análogamente, a medida que el DMT entró en la conciencia occidental, facilmente encontró su lugar en la literatura y la filosofía. Sus propiedades biológicas también han intrigado a los científicos desde su primera síntesis en 1931. Debido a la similitud del DMT con la serotonina, era tentador suponer que podria ocurrir naturalmente como un neurotransmisor en el cuerpo humano. ¿Dónde podría encontrarse un neurotransmisor tan peculiar? Conjeturas populares, tomando conceptos tanto de la ciencia como de la mitología, lo colocaron en la glándula pineal.

El papel principal de la glándula pineal es regular los patrones de sueño produciendo melatonina. Pero la historia de esta estructura del tamaño de un guisante en el cerebro anterior es mucho más romántica. En el antiguo Egipto, representaba el ojo del dios celestial Horus, mientras que en India se ha asociado con el “tercer ojo”, una puerta mítica hacia la conciencia superior. Una encarnación moderna de estas historias se originó en DMT: The Spirit Molecule, un libro en el que el autor y psiquiatra Rick Strassman, MD, postula que grandes cantidades de DMT pueden ser secretadas en el cerebro moribundo, permitiendo la transición de la conciencia de una vida a la siguiente.4

VIDA Y MUERTE

Desde   de la teoría de Strassman, la presencia y el propósito de la DMT en la glándula pineal han sido temas de acalorado debate. Aunque hasta ahora no se ha aislado directamente del cerebro humano, experimentos en humanos y ratas demuestran que sus cerebros – incluyendo la glándula pineal – contienen enzimas necesarias para la síntesis de DMT.1

La   implicación de la DMT en experiencias cercanas a la muerte es difícil de probar o refutar en humanos, pero se han hecho intentos en ratas. Investigaciones han demostrado que los cerebros de las ratas contienen DMT y que su concentración aumenta después de un paro cardíaco inducido.1,5 ¿Podría esto significar que estas ratas de laboratorio han pasado por una experiencia cercana a la muerte? ¿Es esta experiencia mediada por la DMT, o es la DMT sólo un producto de desecho metabólico de un organismo estresado?

Los resultados experimentales ofrecen una visión limitada. Si acaso, la DMT podría ser sólo una parte de la verdadera lluvia de neurotransmisores (incluyendo serotonina, dopamina y noradrenalina) que se libera en respuesta al estrés severo del paro cardíaco.1 Además, a pesar de que la concentración de DMT aumentó, no fue posible determinar si el aumento correspondía a una dosis psicodélica exógena. Mientras que algunos investigadores creen que éste es el caso, otros señalan que se desconoce cómo unas cantidades fisiológicas bajas de DMT endógeno podrían almacenarse para ser liberadas en masa, así como la reacción biológica que dicha liberación desencadenaría. El conocimiento científico actual carece de la prueba irrefutable necesaria para implicar directamente a la DMT en experiencias cercanas a la muerte: un mecanismo bioquímico bien definido.

¿LA PRUEBA IRREFUTABLE?

son raras en biología. Tanto los neurotransmisores como los compuestos psicodélicos actúan sobre múltiples regiones cerebrales, interactúan con diferentes receptores con especificidad variable y desencadenan un amplio espectro de cascadas de señalización bioquímica y genética. La DMT no es diferente, y aunque originalmente se consideró que ejercía sus efectos principalmente a través de los receptores de serotonina 2A, se han encontrado nuevos blancos. Uno de estos nuevos blancos, el receptor sigma-1 (Sig1R), no es la respuesta al rompecabezas del DMT. Sin embargo, nos presenta varias piezas intrigantes del rompecabezas.

Sig1R es inusual. Sus orígenes son un misterio: En términos evolutivos, está más estrechamente relacionado con una enzima fúngica llamada isomerasa esterol que con cualquier receptor de neurotransmisores de mamíferos.7 Los científicos no están seguros de cómo interpretar este hallazgo, especialmente teniendo en cuenta el hecho de que esta enzima fúngica en particular se aisló por primera vez de un hongo que produce alcaloides similares a la LSD.

Mientras que muchos receptores se especializan en transmitir señales de neurotransmisores ya sea en la membrana celular, dentro de la célula, o en el núcleo, Sig1R es inusual porque puede hacer los tres. En la membrana, puede interactuar con otros receptores de neurotransmisores y cambiar su función formando complejos con ellos. Cuando está dentro de la célula, se une a proteínas anti-estrés y les ayuda a realizar sus funciones.8 En el núcleo, recluta otras proteínas que se unen al ADN y activa o desactiva diferentes genes a través de mecanismos epigenéticos.9

Este receptor multifuncional se conoce como ‘huérfano’, lo que significa que los científicos aún no han identificado su principal neurotransmisor activador. Primero se sugirió que Sig1R podría ser un subtipo de receptores opioides, pero más tarde los científicos encontraron que otros compuestos se unen a él también, incluyendo la cocaína y la hormona sexual progesterona. Más recientemente, la evidencia se ha asentado para las especulaciones de que la DMT podría activar este receptor.

La primera indicación de que este podría ser el caso vino de la investigación de cultivos celulares, donde se demostró que la DMT puede unirse a Sig1R. La investigación con ratones amplió este hallazgo y mostró que el comportamiento del ratón bajo la influencia de la DMT no cambia cuando se bloquearon los receptores de serotonina y dopamina. Pero después de desactivar su receptor Sig1R, los ratones dejaron de reaccionar al DMT. Estos resultados han llevado a los investigadores a concluir que Sig1R es uno de los principales blancos del DMT.11 Otra pista proviene del hecho de que en las sinapsis que conectan diferentes neuronas, Sig1R se encuentra cerca de una enzima implicada en la síntesis de DMT.12 Esto llevó a algunos investigadores a preguntarse si Sig1R, en lugar de 5HT-2A, es el principal mediador de los efectos psicodélicos de DMT.

LOS PODERES DEL RECEPTOR SIGMA 1

¿Qué sucede en la célula cuando el DMT activa Sig1R? Algunas respuestas provienen de la investigación de cultivos celulares. Estudios recientes han encontrado un papel para la DMT tanto en la respuesta inmune como en la respuesta anti-estrés de células humanas individuales. En las células inmunes, se demostró que la DMT activa la producción de moléculas antiinflamatorias.13

En un estudio similar, las neuronas humanas en el cultivo celular fueron privadas de oxígeno. Las neuronas mueren rápidamente cuando no tienen suficiente oxígeno, pero el tratamiento con DMT y la posterior activación de Sig1R permitió que mas neuronas sobrevivieran.14 Este hallazgo ofrece un enlace de nuevo a Rick Strassman: Si la DMT ayuda a las células estresadas, ¿Podría estar también ayudando a organismos enteros en estados de estrés – cuando están cerca de la muerte y severamente privados de oxígeno? Si bien es tentador especular, es importante tener en cuenta que las neuronas en el cerebro funcionan de una manera compleja, dependiente del contexto. Observar las neuronas individuales en cultivos muestra a los científicos lo que está sucediendo dentro de ellas, pero dice poco sobre cómo interactúan entre sí en un cerebro vivo en 3D.

En la actualidad, esta brecha aún no se ha salvado. Los investigadores no han probado la actividad de Sig1R en cerebros intactos sometidos a hipoxia u otros tipos de estrés fisiológico. En un cerebro moribundo, la DMT podría estar ayudando a las neuronas a sobrevivir, pero la supervivencia por sí sola no nos dice qué están haciendo esas neuronas ni cómo su actividad podría crear las visiones características de las experiencias cercanas a la muerte. A falta de evidencia directa, podemos tomar algunas pistas de los estudios de imagen cerebral e intentar conectarlos con mecanismos conocidos de Sig1R.

Observando los cerebros de las personas bajo los efectos de DMT y ayahuasca, los investigadores observaron alteración en la actividad en los centros visuales y auditivos del cerebro, así como en las regiones relacionadas con la memoria. Estos incluyen centros de percepción y procesamiento de emociones negativas y recuerdos tristes, centros de recuperación de memoria y la amígdala (una región cerebral comúnmente asociada con el procesamiento social y emocional, incluyendo el miedo, la ansiedad y la agresión). 15,16

El Dr. Antonio Inserra, investigador de la Universidad de Flinders en Adelaida, intentó reconciliar las perspectivas molecular y cerebral y formuló una   sobre los roles que Sig1R podría desempeñar en estas actividades cerebrales.7 Su análisis se centra específicamente en el papel de la DMT en el procesamiento de traumas, un fenómeno que atrajo su interés debido a informes anecdóticos de pacientes con TEPT (Trastorno por Estrés Post-Traumático) cuyos síntomas se redujeron después de sesiones de ayahuasca. Especula que Sig1R podría formar complejos con otros receptores y aumentar la transmisión de señales y la plasticidad sináptica en los centros de memoria, lo que podría ayudar a recuperar y reprocesar recuerdos traumáticos. Además, señala que el Sig1R en el núcleo sirve como un regulador epigenético9, lo que significa que recluta enzimas que añaden diferentes etiquetas al ADN y a las histonas (las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN en la célula) para activar y desactivar los genes. Hace mucho tiempo se entiende que los mecanismos epigenéticos tienen un papel importante en todos los aspectos de la formación y remodelación de la memoria. Debido a esto, Inserra sugiere que algunos de los mecanismos a través de los cuales la ayahuasca trata el trauma pueden estar mediados por epigenética Sig1R en los centros de memoria cerebral.

AL AMAZONAS:

Un nuevo estudio del Dr. Simon Ruffell, investigador asociado del King’s College de Londres, también vincula la DMT, Sig1R y la regulación epigenética. Su equipo, supervisado por la Prof. Celia Morgan (Universidad de Exeter), siguió a los participantes en ceremonias de ayahuasca en el Amazonas para investigar cómo estas experiencias impactaron sus recuerdos traumáticos. Los participantes reportaron disminuciones significativas y duraderas en depresión, ansiedad y malestar general. Para averiguar por qué, el equipo de Ruffell recogió muestras de saliva y analizó los cambios en las etiquetas epigenéticas en su ADN. Descubrieron que el gen Sig1R cambia epigenéticamente en algunos participantes (resultados inéditos presentados en la conferencia ICPR2020). Ya que sabemos que el propio receptor está involucrado en la modulación epigenética, esto podría ser sólo el comienzo. ¿Qué otros genes vemos epigenéticamente modificados después de sesiones de ayahuasca? La investigación epigenética de Ruffell puede ofrecer más pistas no sólo sobre cómo funciona la DMT con Sig1R a nivel epigenético, sino también sobre la epigenética de la memoria como tal. No importa qué otros resultados salgan de este estudio, ya sirve como un puente importante entre el laboratorio y la ceremonia; entre la célula, el cerebro y la experiencia.

El estado actual de la investigación del DMT se asemeja a piezas de rompecabezas inconexas. Aunque hay varios indicadores de que podría haber DMT de forma natural en el cerebro humano, sus ubicaciones y funciones siguen siendo esquivas. Hay más datos disponibles sobre cómo funcionan la ayahuasca y el DMT exógeno, tanto en la célula como en el cerebro, pero aún no podemos justificar extrapolando los roles de ella DMT endógena a partir de estos hallazgos.

Sin embargo, varias teorías especulativas han surgido recientemente. Mientras que algunos investigadores se están enfocando en los potenciales roles anti-inflamatorios y neuroprotectores de la DMT, otros miran los estudios de imagen cerebral y trauma y apuntan hacia sus posibles efectos en la remodelación de la memoria. Ambos podrían ser ciertos, y ambos pueden ser colocados en el contexto de la teoría de Rick Strassman de que la DMT está presente en el cerebro humano para aliviar los efectos del estrés fisiológico masivo, como en las neuronas privadas de oxígeno durante las experiencias cercanas a la muerte. ¿Podría el cerebro moribundo estar liberando DMT endógeno para mantenerse vivo el mayor tiempo posible? Si es así, las características comúnmente reportadas de las experiencias cercanas a la muerte, incluyendo las visiones y la ” vida que pasa frente a los ojos” podrían ser simplemente efectos secundarios. En los casos de supervivencia neuronal y procesamiento de memoria, la investigación hasta ahora apunta hacia el receptor multifuncional y misterioso Sig1R como un actor clave en estos procesos.

Mientras que las complejidades de sus mecanismos moleculares aún no se han descrito completamente, el receptor multifuncional Sig1R está ahora firmemente establecido   del DMT, y esto abre nuevas líneas de investigación. Tal vez la nueva y más emocionante investigación incluirá estudios sobre cómo la DMT y Sig1R afectan la regulación epigenética. La información sobre qué genes activan o desactivan podría poner los hallazgos de la investigación de cultivos celulares en el contexto de organismos enteros. Los mecanismos epigenéticos están en la base misma de nuestras interacciones dinámicas con el mundo y con nuestras propias mentes. Comprender cómo estos mecanismos ayudan a almacenar y remodelar recuerdos puede ayudarnos a formular un modelo biológico coherente de los efectos terapéuticos de la experiencia psicodélica.

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Referencias
  1. Dean, J. G. et al. Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain. Sci. Rep.9, 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. in Anti-Quality Components of Forages 15–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview. The ethnopharmacology of ayahuasca 2, 01–21. 2011.
  4. Strassman, R. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate. Biomed. Chromatogr. 27, 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths. J. Psychopharmacol. 32, 820–821. 2018.
  7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process. Front. Pharmacol. 9, 330. 2018.
  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival. PLoS One 8, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A. et al. Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
  11. Fontanilla, D. et al. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 323, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A. et al. Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase. Neuroscience 206, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 9, e106533. 2014.
  14. Szabo, A. et al. The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells. Front. Neurosci. 10, 423. 2016.
  15. Riba, J. et al. Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant. Psychopharmacology 186, 93–98. 2006.
  16. Palhano-Fontes, F. et al. The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One 10, e0118143. 2015.