blog-treated_thirdeye  blog-treated_thirdeye
Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

View full profile ››

Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

Our work at MIND relies on donations from people like you.
If you share our VISION and want to support psychedelic research and education, we are grateful for any amount you can give.
   Donate

Related Content

The latest posts connected to:
Drug Science
    89893110392
  • Essay
  • 10 minutes
  • 4 lutego, 2021
  • Biological Sciences
  • Drug Science
  • Medicine & Psychiatry
  • Neuroscience
  • Psychedelic Therapy
Share:

Disclaimer: This blog post has been translated and reviewed by volunteers. The contributors do not represent the MIND Foundation. If you find mistakes or inconsistencies, or if something in the translation seems unclear, please let us know – we are thankful for any improvements. If you want to help our multilingual project, please contact us to join the MIND Blog Translation Group!

Czy w mózgu jest DMT? Jaką rolę mogłoby pełnić? Te pytania badacze psychodelików zadają sobie od dziesięcioleci, a odpowiedź na nie nigdy nie będzie prosta. Nowe badania sięgają dalej niż próby udowodnienia romantycznych poglądów na temat uwalniania DMT z szyszynki podczas doświadczeń przedśmiertnych. Patrząc na poszczególne neurony, badania te wskazują, że DMT może odgrywać rolę jako niekanoniczny neuroprzekaźnik zaangażowany w ochronę mózgu przed stresem fizycznym i psychicznym. Temat wyłaniający się z badań aktualizuje pierwotne pytanie: co jeśli DMT ma naturalne właściwości neuroprotekcyjne?

Z AMAZONII NA ZACHÓD I Z POWROTEM DO STAROŻYTNEGO EGIPTU

Neuroprzekaźniki to małe cząsteczki wydzielane w układzie nerwowym, które przekazują informacje między różnymi neuronami. Wiele z nich – między innymi serotonina, dopamina i adrenalina – należy do chemicznej klasy monoamin. Najsilniejszy naturalnie występujący psychodelik, N, N-dimetylotryptamina (DMT), również należy do tej samej klasy cząsteczek. DMT można znaleźć w śladowych ilościach w układach nerwowych zwierząt (w tym ssaków), ale nie udowodniono bezpośrednio, że działa jako endogenny neuroprzekaźnik.1 Występuje częściej i jego rola jest lepiej rozumiana u roślin, gdzie pomaga ono chronić niektóre gatunki przed zwierzętami roślinożernymi.2

Ludzie od wieków pozyskują DMT z roślin. Po podaniu doustnym nie staje się aktywne, ze względu na obecność oksydazy monoaminowej (MAO), enzymu rozkładającego DMT (dopiero?) w przewodzie pokarmowym człowieka. Amazońscy szamani od wieków wiedzą, jak to obejść, łącząc winorośl zawierającą DMT z roślinami zawierającymi MAOI lub inhibitory monoaminooksydazy, które powstrzymują degradację DMT. Psychodeliczny napar powstający z tej mieszanki jest znany jako ayahuasca, z aya (duch) i waska (winorośl).3

Ayahuasca jest nierozłącznie spleciona z mitogenezą i wierzeniami rdzennych plemion Ameryki Południowej. Analogicznie, gdy DMT wkroczyło do zachodniej świadomości, z łatwością znalazło swoje miejsce także w literaturze i filozofii. Jego właściwości biologiczne intrygowały również naukowców od czasu jego pierwszej syntezy w 1931 roku. Ze względu na podobieństwo DMT do serotoniny, pokusą było postawienie hipotezy, że może naturalnie występować jako neuroprzekaźnik w ludzkim ciele. Gdzie można by znaleźć taki osobliwy neuroprzekaźnik? Popularne przypuszczenia, zapożyczające koncepcje zarówno z nauki, jak i mitologii, umieściły go w szyszynce.

Podstawową rolą szyszynki jest regulacja wzorców snu poprzez produkcję melatoniny. Ale historia tej struktury wielkości grochu w przodomózgowiu jest znacznie bardziej romantyczna. W starożytnym Egipcie reprezentowała ona oko boga nieba: Horusa, podczas gdy w Indiach była kojarzona z „trzecim okiem”, mityczną bramą do wyższej świadomości. Współczesne wcielenie tych historii wywodzi się z DMT: The Spirit Molecule, książki, w której autor i psychiatra doktor Rick Strassman, postuluje, iż duże ilości DMT mogą być wydzielane w umierającym mózgu, umożliwiając przejście świadomości z jednego życia do kolejnego.4

 ŻYCIE I ŚMIERĆ

Od momentu powstania teorii Strassmana, obecność i cel DMT w szyszynce są przedmiotem gorącej dyskusji. Chociaż do tej pory nie zostało ono wyizolowane bezpośrednio z ludzkiego mózgu, eksperymenty na ludziach i szczurach wykazują, że ich mózgi – w tym szyszynka – zawierają enzymy niezbędne do syntezy DMT.1

Potencjalny udział DMT w doświadczeniach przedśmiertnych jest trudny do udowodnienia lub obalenia u ludzi, ale próby podjęto na szczurach. Badania wykazały, że mózgi szczurów zawierają DMT, a jego stężenie wzrasta po wywołaniu zatrzymania akcji serca. 1,5 Czy to może oznaczać, że szczury laboratoryjne mogłyby mieć za sobą doświadczenia bliskie śmierci? Czy DMT pośredniczy w tym doświadczeniu, czy jest ono tylko produktem przemiany materii zestresowanego organizmu?

Wyniki badań eksperymentalnych oferują jedynie ograniczony wgląd. Jeśli już, DMT może być tylko jedną z części istnej burzy neuroprzekaźników (w tym serotoniny, dopaminy i noradrenaliny), która zostaje uwolniona w odpowiedzi na silny stres związany z zatrzymaniem akcji serca.1 Ponadto, mimo że stężenie DMT wzrosło, nie dało się ustalić, czy wzrost odpowiadał egzogennej dawce psychodelicznej. Podczas gdy niektórzy badacze uważają, że tak jest, inni wskazują, że nie wiadomo, jak małe fizjologiczne ilości endogennego DMT mogłyby być przechowywane, aby możliwym było jego masowe uwolnienie ,6 ponadto nie zidentyfikowano reakcji biologicznej, która mogłaby być wywołana przez takie uwolnienie. W zakresie aktualnej wiedzy naukowej brakuje niezbitego dowodu potrzebnego do bezpośredniego powiązania DMT z doświadczeniami przedśmiertnymi: dobrze scharakteryzowanego mechanizmu biochemicznego.

JESZCZE DYMIĄCY PISTOLET?

Rozwiązania uniwersalne, odpowiednie dla wszystkich są rzadkością w biologii. Neuroprzekaźniki i związki psychodeliczne również działają na wiele regionów mózgu, oddziałują na różne receptory z różną specyficznością i pośredniczą wyzwalaniu szerokiego spektrum biochemicznych i genetycznych kaskad sygnalizacyjnych. Nie inaczej jest w przypadku DMT i chociaż początkowo uważano, że jego działanie wywołane jest głównie za pośrednictwem receptorów serotoninowych 2A, odkryto jego nowe punkty docelowe. Jednym z nich jest receptor sigma-1 (Sig1R), który może i nie jest definitywną odpowiedzią na zagadkę DMT, ale prezentuje kilka intrygujących kawałków układanki.

Sig1R jest wyjątkowy. Jego pochodzenie jest tajemnicze: z perspektywy ewolucji jest on bliżej spokrewniony z enzymem grzybowym zwanym izomerazą sterolową niż z jakimkolwiek receptorem neuroprzekaźników u ssaków.7 Naukowcy nie są pewni, jak zinterpretować to odkrycie, zwłaszcza biorąc pod uwagę fakt, że ten konkretny enzym grzybowy został po raz pierwszy wyizolowany z grzyba wytwarzającego alkaloidy podobne do LSD.

Podczas gdy wiele receptorów specjalizuje się w przekazywaniu sygnałów neuroprzekaźników na błonie komórkowej, wewnątrz komórki lub w jądrze, Sig1R jest unikatowy, ponieważ może wykonywać wszystkie trzy funkcje. Na błonie może wchodzić w interakcje z innymi receptorami neuroprzekaźników i zmieniać ich działanie przez . Znajdując się wewnątrz komórki, wiąże białka antystresowe i pomaga im w pełnieniu ich funkcji.8 W jądrze rekrutuje inne białka, które wiążą się z DNA i aktywują lub dezaktywują różne geny poprzez mechanizmy epigenetyczne.9

Ten wielofunkcyjny receptor jest znany jako „sierota”, co oznacza, że naukowcy nie zidentyfikowali jeszcze jego głównego aktywującego neuroprzekaźnika. Po raz pierwszy zasugerowano, że Sig1R może być podtypem receptorów opioidowych, ale naukowcy odkryli później, że wiążą się z nim również inne związki, w tym kokaina i progesteron, hormon płciowy.10 Niedawno pojawiły się dowody potwierdzające spekulacje, że DMT może aktywować ten receptor.

Pierwsza wskazówka, że tak może być, pochodzi z badań nad kulturami komórkowymi, w których wykazano, że DMT może wiązać się z Sig1R. Badania nad myszami rozszerzyły to odkrycie i wykazały, że zachowanie myszy pod wpływem DMT nie zmienia się po zablokowaniu receptorów serotoniny i dopaminy. Ale po dezaktywacji receptora Sig1R myszy przestały reagować na DMT. Wyniki te doprowadziły naukowców do wniosku, że Sig1R jest jednym z głównych celów DMT.11 Kolejną wskazówką jest fakt, że w synapsach łączących różne neurony, Sig1R znajduje się blisko enzymu biorącego udział w syntezie DMT.12 To skłoniło niektórych badaczy do rozważenia, czy to Sig1R raczej niż 5HT-2A jest głównym mediatorem efektów psychodelicznych DMT.

MOCE RECEPTORA SIGMA 1

Co dzieje się w komórce, gdy DMT aktywuje Sig1R? Niektóre odpowiedzi pochodzą z badań nad kulturami komórkowymi. Ostatnie badania wykazały rolę DMT zarówno w reakcji immunologicznej, jak i antystresowej poszczególnych komórek ludzkich. Wykazano, że w komórkach odpornościowych DMT aktywuje produkcję cząsteczek przeciwzapalnych.13

W podobnym badaniu ludzkie neurony w hodowli komórkowej zostały pozbawione tlenu. Neurony szybko umierają, gdy nie mają wystarczającej ilości tlenu, ale leczenie DMT i późniejsza aktywacja Sig1R umożliwiło przeżycie większej liczbie z nich.14 Odkrycie to łączy się z Rickiem Strassmanem: jeśli DMT pomaga zestresowanym komórkom, czy może również pomagać całemu organizmowi w stanach stresu – bliskich śmierci i przy poważnym pozbawieniu tlenu? Chociaż kuszące są spekulacje, ważne jest by pamiętać, że neurony w mózgu działają w sposób złożony i zależnie od kontekstu. Obserwowanie poszczególnych neuronów w grupie pokazuje naukowcom, co dzieje się w ich wnętrzu, ale niewiele mówi o ich wzajemnych interakcjach w żywym, trójwymiarowym mózgu.

Obecnie ta luka nie została jeszcze wypełniona. Naukowcy nie testowali aktywności Sig1R w zdrowych mózgach poddawanych niedotlenieniu lub innym rodzajom stresu fizjologicznego. W obliczu śmierci, DMT w mózgu może pomagać neuronom w przetrwaniu – ale samo przetrwanie nie mówi nam, w jaki sposób te neurony są aktywne, ani jak ta aktywność może tworzyć wizje charakterystyczne dla doświadczeń przedśmiertnych. Pomimo braku bezpośrednich dowodów, możemy wykorzystać kilka wskazówek z badań obrazowych struktury mózgu i spróbować połączyć je ze znanymi mechanizmami Sig1R.

Patrząc na mózgi ludzi pod wpływem DMT i ayahuaski, naukowcy obserwują zmienioną aktywność w ośrodkach wzroku i słuchu mózgu, a także w regionach związanych z pamięcią. Należą do nich ośrodki postrzegania i przetwarzania negatywnych emocji i smutnych wspomnień, ośrodki odzyskiwania pamięci oraz ciało migdałowate (obszar mózgu powszechnie związany z przetwarzaniem społecznym i emocjonalnym, w tym strachem, lękiem i agresją) .15,16

Dr Antonio Inserra, badacz z Flinders University w Adelaide, próbował pogodzić perspektywę molekularną i całkowitą mózgu, i sformułował intrygującą hipotezę dotyczącą roli, jaką Sig1R może odgrywać w tych czynnościach.7 Jego analiza koncentruje się w szczególności na roli DMT w przetwarzaniu traumy, zjawisku, które wzbudziło jego zainteresowanie ze względu na osobiste doniesienia od pacjentów z zespołem stresu pourazowego, których objawy zmniejszyły się po sesjach ayahuaski. Inserra  podejrzewa, że Sig1R poprzez tworzenie kompleksów z innymi recpetoramii może zwiększać przekaźnictwo i plastyczność synaptyczną w ośrodkach pamięci, co może pomóc w odzyskaniu i przetworzeniu traumatycznych wspomnień. Ponadto wskazuje, że Sig1R w jądrze służy jako regulator epigenetyczny,9 co oznacza, że rekrutuje enzymy, które dodają różne znaczniki do DNA i histonów (białek, wokół których DNA jest zwinięte w komórce) w celu aktywacji i deaktywacji genów. Od dawna wiadomo, że mechanizmy epigenetyczne odgrywają ważną rolę we wszystkich aspektach tworzenia i przebudowy pamięci. Z tego powodu Inserra sugeruje, że epigenetyka Sig1R w mózgowych ośrodkach pamięci może pośredniczyć niektórym z mechanizmów, przez które Ayahuaska pomaga przy leczeniu traumy.

POWRÓT DO AMAZONII: CZY NOWE BADANIA WYPEŁNIĄ LUKĘ?

Nowe badanie przeprowadzone przez dr Simona Ruffella, pracownika naukowego w King’s College London, również łączy DMT, Sig1R i regulację epigenetyczną. Jego zespół, pod kierownictwem prof. Celii Morgan (University of Exeter), podążał za uczestnikami ceremonii ayahuasca w Amazonii, aby zbadać, jak te doświadczenia wpłynęły na ich traumatyczne wspomnienia. Uczestnicy zgłosili znaczący, długotrwały spadek depresji, lęku i ogólnego zmartwienia. Aby dowiedzieć się, dlaczego tak się stało, zespół Ruffella zebrał od nich próbki śliny i przeanalizował zmiany w znacznikach epigenetycznych w ich DNA. Odkryto, że gen Sig1R jest epigenetycznie zmieniony u niektórych uczestników (niepublikowane wyniki zostały zaprezentowane na konferencji ICPR2020). Ponieważ wiemy, że sam receptor jest zaangażowany w modulację epigenetyczną, może to być dopiero początek. Jakie inne geny są epigenetycznie zmodyfikowane po sesjach ayahuaski? Badania epigenetyczne Ruffella mogą dostarczyć więcej wskazówek nie tylko o tym, jak DMT współdziała z Sig1R na poziomie epigenetycznym, ale także o epigenetyce pamięci samej w sobie. Bez względu na inne wyniki tego badania, już teraz służy ono jako ważny pomost między laboratorium a ceremonią; łącząc komórkę, mózg i doświadczenie.

Obecny stan badań nad DMT przypomina rozłączne elementy układanki. Chociaż istnieje kilka wskaźników wskazujących na to, że DMT może występować naturalnie w ludzkim mózgu, jego lokalizacja i funkcje pozostają nieuchwytne. Dostępnych jest więcej danych na temat działania ayahuaski i egzogennego DMT, zarówno w komórkach, jak i w mózgu, ale nie możemy jeszcze uzasadnić ekstrapolacji roli endogennego DMT na podstawie tych odkryć.

Niemniej jednak ostatnio pojawiło się wiele spekulacji. Podczas gdy niektórzy badacze koncentrują się na potencjalnej roli DMT w działaniu przeciwzapalnym i neuroprotekcyjnym, inni studiują metody obrazowania mózgu i zagłębiają się w badania urazowe oraz wskazują na możliwy wpływ DMT na przebudowę pamięci. Obydwie metody mogą okazać się poprawne i można je umieścić w kontekście teorii Ricka Strassmana, że DMT jest obecne w ludzkim mózgu w celu złagodzenia skutków ogromnego fizjologicznego stresu, takiego jak w neuronach pozbawionych tlenu podczas doświadczeń bliskich śmierci. Czy umierający mózg może uwalniać endogenne DMT, aby utrzymać się przy życiu tak długo, jak to tylko możliwe? Jeśli tak, to powszechnie opisywane elementy doświadczeń bliskich śmierci – w tym wizje i „życie migoczące przed oczami” – mogą być po prostu efektami ubocznymi. W przypadku przetrwania neuronów i przetwarzania pamięci, dotychczasowe badania wskazują na wielofunkcyjny, tajemniczy receptor Sig1R jako kluczowy czynnik w tych procesach.

Chociaż zawiłości jego mechanizmów molekularnych nie zostały jeszcze w pełni opisane, wielofunkcyjny receptor Sig1 jest obecnie mocno ugruntowany jako cel DMT, co otwiera nowe kierunki poszukiwań. Być może najbardziej ekscytujące nowe badania, będą obejmować analizę wpływu DMT i Sig1R na regulację epigenetyczną. Informacje o tym, które geny są aktywowane lub dezaktywowane, mogą umieścić wyniki badań nad grupami komórkowymi w kontekście całych organizmów. Mechanizmy epigenetyczne leżą u podstaw naszych dynamicznych interakcji ze światem oraz z własnymi umysłami. Zrozumienie, w jaki sposób te mechanizmy pomagają przechowywać i przebudowywać wspomnienia, może pomóc nam sformułować spójny biologiczny model terapeutycznych skutków doznań psychodelicznych.

Nasza praca w MIND opiera się na darowiznach od ludzi takich jak Ty.

Jeśli podzielasz naszą wizję i chcesz wspierać badania i edukację w zakresie psychodelików, z radością przyjmiemy każdy możliwy wkład.

BIBLIOGRAFIA
  1. Dean, J. G. et al. Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain. Sci. Rep.9, 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. in Anti-Quality Components of Forages 15–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview. The ethnopharmacology of ayahuasca 2, 01–21. 2011.
  4. Strassman, R. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate. Biomed. Chromatogr. 27, 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths. J. Psychopharmacol. 32, 820–821. 2018.
  7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process. Front. Pharmacol. 9, 330. 2018.
  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival. PLoS One 8, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A. et al. Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
  11. Fontanilla, D. et al. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 323, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A. et al. Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase. Neuroscience 206, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 9, e106533. 2014.
  14. Szabo, A. et al. The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells. Front. Neurosci. 10, 423. 2016.
  15. Riba, J. et al. Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant. Psychopharmacology 186, 93–98. 2006.
  16. Palhano-Fontes, F. et al. The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One 10, e0118143. 2015.