blog-treated_thirdeye  blog-treated_thirdeye
Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

View full profile ››

Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

Our work at MIND relies on donations from people like you.
If you share our VISION and want to support psychedelic research and education, we are grateful for any amount you can give.
   Donate

Related Content

The latest posts connected to:
Biological Sciences
    89893112911
  • Essay
  • 10 minutes
  • februari 4, 2021
  • Biological Sciences
  • Drug Science
  • Medicine & Psychiatry
  • Neuroscience
  • Psychedelic Therapy
Share:

Disclaimer: This blog post has been translated and reviewed by volunteers. The contributors do not represent the MIND Foundation. If you find mistakes or inconsistencies, or if something in the translation seems unclear, please let us know – we are thankful for any improvements. (mailto:[email protected]) If you want to help our multilingual project, please contact us to join the MIND Blog Translation Group!

Finns det DMT i hjärnan? Vad har det för funktion där? Dessa frågor har funnits hos forskare av psykedelia i årtionden och det har visat sig vara en svår uppgift att försöka besvara dem. Ny forskning går bortom försöken att bevisa de romantiserade idéerna som menar att DMT frigörs från epifysen under nära-döden-erfarenheter. Genom att se på enskilda neuroner indikerar den här forskningen att DMT kan ha rollen av en icke-kanonisk neurotransmittor som är med och skyddar hjärnan från fysisk och psykologisk stress. Ett tema som uppstår inom forskningen uppdaterar nu den ursprungliga frågan till: tänk om DMT är naturligt neuroprotektiv?

FRÅN AMAZONAS TILL VÄST OCH TILLBAKA TILL FORNA EGYPTEN

Neurotransmittorer är små molekyler som frigörs i nervsystemet för att förmedla information mellan olika neuroner. Många av dem — serotonin, dopamin och adrenalin, för att nämna ett par stycken — tillhör den kemiska gruppen som kallas monoaminer. Den mest potenta naturligt förekommande psykedelian, N,N-dimetyltryptamin (DMT), tillhör samma grupp av molekyler. Spårmängder av DMT kan hittas i djurs nervsystem (inklusive i däggdjur), men det har inte blivit direkt bevisat att det där agerar som en endogen neurotransmittor.1 Det finns dock en vanligare och mer utbredd förståelse om dess funktion hos växter, där det kan hjälpa vissa arter att försvara sig mot växtätande djur.2

Människor har extraherat DMT från växter i århundraden. Det är inte aktivt vid oralt intag på grund av att det innehåller monoaminoxidas (MAO), ett enzym som degraderar DMT och som finns i människans matsmältningssystem. Shamaner från Amazonas har dock i århundraden haft kunskap om hur de kringgår det här problemet, nämligen genom att kombinera DMT-innehållande vin med växter som innehåller MAOIs, monoaminoxidasinhibitorer, som stoppar nedbrytningen av DMT. Resultatet av den här mixturen blir den psykedeliska brygden känd som ayahuasca, vilket kommer från ordet ”aya” (betyder själ) och waska (vin).3

Ayahuasca är starkt sammanflätat med mytologin och spiritualiteten hos sydamerikanska nativa stammar. Likväl När DMT sedan kom in i det västerländska medvetandet fann det sig därför lätt en plats inom litteraturen och filosofin. Dess biologiska egenskaper har även lockat till sig forskare ända sedan första syntesen år 1931. På grund av att DMT liknar serotonin är det frestande att tänka sig att det kan förekomma naturligt som en neurotransmittor i den mänskliga kroppen. Men var skulle en sådan egendomlig neurotransmittor då kunna hittas? En populär gissning, där det lånas koncept både från vetenskap och mytologi, placerar DMT i epifysen.

Den primära rollen hos epifysen är att reglera sömnmönster genom att producera melatonin. Men denna ärtstora struktur som hittas i framhjärnan har en historia som är mycket mer romantisk än så. I forna Egypten, representerade det ögat av himmelsguden Horus, medan det i Indien har varit associerat med det ”tredje ögat”, en mytomspunnen ingång till ett högre medvetande. Ett modernt förkroppsligande av dessa historier kommer från ”DMT: The Spirit Molecule”, en bok i vilken författaren och psykiatern Rick Strassman, MD, postulerar att stora mängder av DMT frigörs i en döende hjärna, vilket då möjliggör övergången av medvetande från ett liv till ett annat.4

LIV OCH DÖD

Sedan början av Strassmans teori har närvaron och syftet med DMT i epifysen haft huvudrollen i en het debatt. Även om det fortfarande inte har blivit direkt isolerad från mänskliga hjärnor har experiment hos både människor och råttor visat att deras hjärnor — inklusive epifysen — innehåller enzym som är nödvändiga för syntes av DMT.1

DMTs potentiella inblandning i nära-döden-erfarenheter är svår att både bevisa eller motbevisa hos människor, men försök har gjorts hos råttor. Forskning har då visat att råttors hjärnor innehåller DMT och att koncentrationen ökar som en följd av inducerat hjärtstopp.1,5 Skulle det kunna betyda att dessa labbråttor har genomgått en nära-döden-upplevelse? Är denna upplevelse medierad av DMT, eller är DMT bara en metabolisk restprodukt från en stressad organism?

Experimentella resultat erbjuder oss en begränsad insikt. Om något skulle DMT också bara kunna vara en del av en ordentlig storm av neurotransmittorer (inklusive serotonin, dopamin och noradrenalin) som släpps fria som svar på den svåra stressen vid hjärtstopp.1 Dessutom, även om koncentrationen av DMT nu ökade var det inte möjligt att säkert kunna avgöra om ökningen skulle motsvara en exogen psykedelisk dos. Medan vissa forskare tror att just det är fallet finns det andra som menar att vi saknar kunskap både om hur stor fysiologisk mängd av endogent DMT som kan lagras och släppas ut vid ett tillfälle,6 samt om vilken biologisk reaktion ett sådant utsläpp skulle kunna utlösa. Nuvarande vetenskaplig kunskap saknar de slutgiltiga bevis som behövs för att direkt kunna placera DMT i nära-döden-upplevelser, nämligen en väl karaktäriserad biokemisk mekanism.

DET SLUTGILTIGA BEVISET?

Ett svar som besvarar alla frågor är sällsynt inom biologin. Neurotransmittorer och psykedeliska föreningar verkar båda på flera olika hjärnregioner, interagerar med olika receptorer med varierande specificitet och sätter igång ett brett spektrum av biokemiska och genetiskt signalerande kaskader. DMT är inte annorlunda i det avseendet, och medan det till en början ansågs ha sin främsta effekt via serotonin-2A-receptorerna har nya måltavlor nu hittats. En av dessa, sigma-1-receptorn (Sig1R), är inte hela lösningen i DMT-pusslet, men kan trots det tillhandahålla flera intressanta pusselbitar.

Sig1R är ovanlig. Dess ursprung är ett mysterium och i evolutionära termer är det närmare besläktat med ett svampenzym vid namn sterolisomeras än med någon annan däggdjursreceptor för neurotransmittorer.7 Forskare är osäkra på hur de ska tolka detta fynd, speciellt med tanke på att detta särskilda svampenzym först isolerades från en svamp som producerar alkaloider som liknar LSD.

Medan många receptorer specialiserar sig på att förmedla signaler från neurotransmittorer antingen direkt på cellmembranet, inuti cellen eller inuti kärnan, är Sig1R ovanlig då den gör alla tre av dessa saker. På membranet kan det interagera med andra receptorer för neurotransmittorer och ändra deras funktion genom att forma komplex med dem. När den sedan är inuti cellen kan den binda antistressproteiner och hjälpa dem att utföra sina funktioner.8 Inuti kärnan rekryterar den andra proteiner som binder till DNA och aktiverar eller deaktiverar olika gener via epigenetiska mekanismer. 9

Denna multifunktionella receptor är känd som en ”föräldralös”, vilket betyder att forskare ännu inte har identifierat dess huvudsakliga aktiverande neurotransmittor. Det föreslogs först att Sig1E skulle kunna vara en subtyp av en opioidreceptor, men forskare fann senare andra föreningar som också kunde binda till den, inklusive kokain och könshormonet progesteron.10 Nyligen har bevis uppkommit som stödjer spekulationer att DMT skulle kunna aktivera denna receptor.

Den första indikationen att detta skulle vara fallet kom från forskning i cellkultur, där det visades att DMT kunde binda till Sig1R. Forskning på möss expanderade fyndet ytterligare och visade att musbeteende under påverkan av DMT inte förändrades när serotonin- och dopaminreceptorer var blockerade. Men efter att mössens Sig1R hade blivit deaktiverade, slutade mössen att reagera på DMT. Dessa resultat har lett forskare till att dra slutsatsen att Sig1R är en av DMTs huvudsakliga måltavlor.11 En annan ledtråd kommer från det faktum att hos synapserna som kopplar ihop olika neuron, är Sig1R lokaliserad nära ett enzym som är inblandat i DMTs syntes. Detta fick en del forskare att undra över om det snarare var Sig1R än 5HT-2A, som var den huvudsakliga medlaren av DMTs psykedeliska effekt.

SIGMA1RECEPTORNS KRAFT

Vad händer i cellen när DMT aktiverar Sig1R? Vissa av dessa svar kommer från forskningen av cellkultur. Nyligen utförda studier har funnit en roll för DMT i både immunförsvaret och antistress-svar hos enskilda mänskliga celler. I immunceller har DMT visat kunna aktivera en produktion av antiinflammatoriska molekyler.13

 I en liknande studie har mänskliga neuroner i cellkultur blivit utsatta för syrebrist. Neuroner dör snabbt när de inte har tillgång till tillräckligt med syre, men med behandling med DMT och den efterföljande aktiveringen av Sig1R, visade sig flera av neuronen kunna överleva.14 Detta fynd ger en koppling tillbaka till Rick Strassman: om DMT hjälper stressade celler, skulle det då också kunna hjälpa hela organismer i ett stresstillstånd — när de befinner sig nära döden och i svår syrebrist? Även om det är frestande att spekulera kring detta är det också viktigt att ha i åtanke att neuroner i hjärnan fungerar på ett komplext och kontextberoende sätt. Genom att observera individuella neuroner i kultur upptäcker forskare vad det är som händer inuti dem, men det säger väldigt lite om hur de interagerar med varandra i en levande, tredimensionell hjärna.

För närvarande har denna klyfta ännu inte blivit överbryggad. Forskare har inte testat aktiviteten hos Sig1R i intakta hjärnor som utsätts för hypoxi eller andra typer av fysiologisk stress. I en döende hjärna kan DMT kanske hjälpa neuroner att överleva — men enbart överlevnad säger oss ingenting om vad dessa neuroner gör eller hur deras aktivitet skulle kunna skapa de visioner som är karaktäristiska för nära-döden-upplevelser. I avsaknad av direkta bevis kan vi ta ledtrådarna från studier med hjärnavbildning och försöka koppla dem samman med redan kända Sig1R-mekanismer.

Genom att observera människors hjärnor under påverkan av DMT och ayahuasca har forskare kunnat se en ökad aktivitet i såväl de visuella och auditiva centra i hjärna, likväl som i regioner relaterade till minne. Dessa inkluderar centra för perception och bearbetning av negativa känslor och sorgliga minnen, centra för inhämtande av nya minnen, och amygdala (en hjärnregion som ofta associeras med social och emotionell bearbetning, inklusive rädsla, ångest och aggressivitet). 15,16

Dr. Antonio Inserra, en forskare från Flinders University i Adelaide, gjorde ett försök att förena de molekylära perspektiven med ett helhetsperspektiv av hjärnan och formulerade en intressant hypotes kring de roller som Sig1R skulle kunna ha i dessa hjärnaktiviteter.7 Hans analys fokuserade specifikt på den roll som DMT har i bearbetning av trauma — ett fenomen som fångade hans intresse efter att ha tagit del av de anekdotiska reporter från PTSD-patienter, vars symptom minskade efter ayahuasca sessioner. Han spekulerade kring att Sig1R skulle kunna forma komplex ihop med andra receptorer och öka signaltransmissionen och synapsplasticiteten i minnescentra, vilket kan underlätta i processen att återfå och återbearbeta traumatiska minnen. Han påpekar dessutom att Sig1R agerar som en epigenetisk regulator inuti kärnan,9 vilket innebär att det rekryterar enzym som binder olika slags etiketter på DNA och histoner (de protein som DNA är lindade kring i en cell) för att kunna aktivera och avaktivera gener. Det har länge varit etablerat att epigenetiska mekanismer har en viktig roll i alla aspekter av skapande av minnen och ommodellering. På grund av detta föreslår Inserra att vissa av de mekanismer som ayahuasca behandlar trauma på kan vara medierade av Sig1R epigenetik i hjärnans minnescentra.

TILLBAKA TILL AMAZONEAS: KOMMER NY FORSKNING KUNNA ÖVERBRYGGA KLYFTAN?

I en ny studie från Dr. Simon Ruffell, en forskningsassistent på King’s College London, kopplas DMT, Sig1R och epigenetisk reglering också ihop. Hans team, som övervakas av Professor Celia Morgan (University of Exeter), följde med deltagare i ayahuascaceremonier i Amazonas för att undersöka hur dessa erfarenheter påverkade deras traumatiska minnen. Deltagarna rapporterade signifikanta och långvariga minskningar avseende depression, ångest och generell olycka. För att ta reda på varför, samlade Ruffells team in salivprov från deltagarna och analyserade ändringarna i epigenetiska etiketter i deras DNA. De upptäckte då att Sig1R-genen var epigenetiskt förändrad hos en del av deltagarna (ej publicerade resultat som presenterades på ICPR2020-konferensen). Eftersom vi vet att receptorn själv är involverad i epigenetisk modulering skulle detta kunna vara början av en ny förståelse. Vilka andra gener kan vi se bli epigenetiskt modifierade efter ayahuascasessioner? Ruffells epigenetiska forskning skulle kunna erbjuda fler ledtrådar, inte bara om hur DMT arbetar ihop med Sig1R på en epigenetisk nivå, utan också allmänt om epigenetiken hos minnen. Oavsett vilka andra resultat studien för med sig är den redan en viktig brygga mellan laboratoriska fynd och ceremonien; mellan cellen, hjärnan och själva upplevelsen.

Det nuvarande tillståndet hos forskningen av DMT liknar osammanhängande pusselbitar. Medan det finns flera indikatorer som tyder på att det skulle kunna finnas naturligt förekommande DMT i den mänskliga hjärnan, förblir dess lokalisation och funktioner svårfångade. Mer data är tillgängligt kring hur ayahuasca och exogent DMT fungerar, både inuti cellen och i hjärnan, men vi kan ännu inte utifrån dessa fynd rättfärdiga en härledning av hur endogent DMT fungerar.

Trots detta har en mängd av spekulativa teorier nyligen uppkommit. Medan vissa forskare fokuserar på DMTs potentiella antiinflammatoriska och neuroskyddande roller, ser andra på hjärnavbildning och traumastudier och pekar på dess möjliga effekter på minnesremodellering. Båda teorier kan bevisas vara riktiga och båda kan bli placerad i kontexten av Rick Straussmans teori om att DMT närvarar i mänskliga hjärnor för att lindra effekterna av massiv fysiologisk stress, som sådan hos neuroner med syrebrist under nära-döden-erfarenheter. Kan det vara så att den döende hjärnan släpper ut endogent DMT för att hålla sig själv levande så länge som möjligt? Om så är fallet, skulle de vanliga karaktäristiska rapporterna om nära-döden-upplevelser — inklusive visioner och att ens liv ”passerar revy” — lätt kunna vara sidoeffekter. I de fall som rör sig om neuronöverlevnad och bearbetning av minnen tyder forskning hittills på att en multifunktionell, mystisk Sig1R innehar en nyckelroll i dessa processer.

Även om de invecklade molekylära mekanismerna ännu inte har blivit fullständigt beskrivna är den multifunktionella Sig1R nu ordentligt etablerad som en måltavla för DMT, vilket öppnar upp för nya undersökningsområden. Kanske kommer den mest intressanta nya forskningen att inkludera undersökningar om hur DMT och Sig1R påverkar epigenetisk reglering. Information om vilka gener de aktiverar eller inaktiverar skulle kunna placera fynden från forskning av cellkultur i en kontext som rör hela organismer. Epigenetiska mekanismer ligger i själva grunden av vår dynamiska interaktion med världen och med våra egna sinnen. Genom att förstå hur dessa mekanismer hjälper till att lagra och ommodellera minnen kan det hjälpa oss formulera en sammanhängande biologisk modell för de terapeutiska effekter som kan fås från psykedeliska erfarenheter.

Our work at MIND relies on donations from people like you.

If you share our vision and want to support psychedelic research and education, we are grateful for any amount you can give.

Blibliografi
  1. Dean, J. G. et al. Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain. Sci. Rep.9, 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. in Anti-Quality Components of Forages 15–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview. The ethnopharmacology of ayahuasca 2, 01–21. 2011.
  4. Strassman, R. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate. Biomed. Chromatogr. 27, 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths. J. Psychopharmacol. 32, 820–821. 2018.
  7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process. Front. Pharmacol. 9, 330. 2018.
  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival. PLoS One 8, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A. et al. Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
  11. Fontanilla, D. et al. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 323, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A. et al. Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase. Neuroscience 206, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 9, e106533. 2014.
  14. Szabo, A. et al. The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells. Front. Neurosci. 10, 423. 2016.
  15. Riba, J. et al. Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant. Psychopharmacology 186, 93–98. 2006.
  16. Palhano-Fontes, F. et al. The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One 10, e0118143. 2015.