Ketamina – Una Nuova Speranza Contro La Depressione
Tradotto da Giulia Donzella, modificato da Jacopo Vanoli, Federica Mauro
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Romรขnฤ
Ph.D. Candidate
Christoph Benner has studied bioenergetic dysfunction in depression and is doing his doctoral research at ETH Zรผrich.
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Nel 1962, Calvin Stevens, chimico presso lโazienda farmaceutica Parke-Davis, sintetizzรฒ un anestestico che avrebbe dovuto avere meno effetti collaterali rispetto alla peniciclidina (PCD),un composto precedentemente utilizzato.
Egli denominรฒ questa sua creazione CI-581. Poco dopo, il medico Edward Domino somministrรฒ la CI-581 a soggetti umani durante uno studio effettuato sui detenuti della prigione di stato a Jackson nello stato del Michigan (USA). Utilizzando dosi sub-anestetiche egli sperava di descriverne gli effetti sulla coscienza umana. Il composto CI-581ย si rivelรฒ ripetitivamente capaceย di indurre esperienze extracorporee o stati in cui la mente sembra dissociarsi dal corpo. La moglie di Domino suggerรฌ di classificare la sostanza come anestetico dissociativo, e CI-581, in seguito denominato Ketamina, fu aggiunto alla materia medica dallโFDA nel 1970.
Gli effetti dose-dipendenti della Ketamina (dissociativi a basse dosi e anestetici ad alte ) non godono dello stesso interesse scientifico. Da un lato, il vantaggioso profilo di sicurezza per le funzioni vitali durante lโanestesia ha portato la ketamina nella โhall of fameโ della medicina, dichiarata dallโOMS โmedicina essenzialeโ dal 1985.ย Dallโaltro lato, la comune fenomenologia tra gli psichedelici classici e la ketamina a basse dosi, inclusa la tendenza a indurre la โperdita dellโegoโ, ha attratto consumatori con scopi ricreativi. Una tra le figure piรน famose della scena psichedelica, John Lilly, fu per anni altamente dipendente dalla sostanza. In parte per questi motivi, la dissociazione tra corpo e mente indotta da basse dosi di ketamina le ha, sin dalla sua alba psichedelica, affibiato lโimmagine di โdroga sporcaโ.
Recentemente, la ketamina รจ stata identificata come un possibile antidepressivo rivoluzionario, ma ancora non รจ chiaro come funzioni. ร probabile che โlโeffetto collateraleโ dissociativo sia la giusta chiave di interpretazione, inducendo un viaggio interiore che puรฒ essere dimostrarsi sia spaventoso che di beatitudine; alcuni credono che entrambi questi stati possano essere clinicamente dโaiuto. Ad esempio, un paziente depresso potrebbe confrontarsi con i traumi che hanno indotto lo sviluppo della malattia ed in seguito recuperare il significato nella propria vita.
Tuttavia, molti ricercatori stanno prendendo una traiettora diversaย e sono convinti che gli effetti antidepressivi della ketamina siano separati dallโesperienza psicoattiva che induce. Al contrario, questi effetti potrebbero essere nascosti nelle reti cerebrali, alcune delle quali devono ancora essere pienamente ย comprese.
Per rimanere al passo con le nuove scoperte, questa breve review offre una descrizione dei piรน importanti studi sullโuso della ketamina in psichiatria e ha lo scopo di integrarli allโinterno di una piรน ampia visione della cura psichedelica contro la depressione.
La depressione รจ qualcosa in piรน della mera tristezza. Chiamata anche disturbo depressivo maggiore, la depressione รจ una malattia psichiatrica devastante ed รจ anche la maggiore causa di disabilitร mondiale, colpendo piรน di 300 milioni di persone.
Nel mondo occidentale la depressione viene diagnosticata dagli psichiatri basandosi su uno dei manuali disponibili: The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) negli Stati Uniti, o the European International Classification of Disease (ICD). I criteri clinici del DSM per diagnosticare la depressione iniziano con la presenza o di un umore depresso o di una perdita di interesse o piacere nelle attivitร quotidiane per almenoย due settimane. Ulteriori sintomi i riguardano lโalterazione del funzionamento sociale, lavorativo e educativo. I criteri dellโ ICD 10 sono simili e si dividono in 3 sintomi principali: umore depresso, perdita dโinteresse e perdita di energia. Devono essere presenti almeno due tra questi per un minimo di due settimane. Anche altri sintomi si ritrovano comunement, itra cui difficoltร nella concentrazione, riduzione dellโautostima, sentimenti di colpa e alterazioni nel sonno e nellโappetito.
La depressione puรฒ essere sia trattata farmacologicamente che non farmacologicamente edentrambi gli approcci mirano ad aiutare il paziente a riappropriarsi di uno stabile senso di controllo cognitivo ed emozionale. Mi concentrerรฒ sui trattamenti farmacologici disponibili e sui molti ostacoli che si devono superare per trattare la depressione efficacemente.
Sebbene il DSM e lโICD siano stati considerati per decenni come i gold standard, sono anche stati intensamente criticati per il modo puramente descrittivo con cui ritraggono i sintomi soggettivi in un disturbo complesso. Considerate la sfortuna di essere improvvisamente licenziato dal proprio lavoro o di sperimentare la perdita di una persona a voi cara. Entrambi gli eventi possono portare ad uno stato mentale che soddisfa tecnicamente i criteri per la depressione clinica. Tuttavia, con il passare del tempo รจ plausibile che riusciate a guarire, probabilmente senza un aiuto professionale o senza farmaci.
Nei nostri criteri diagnostici, alcuni clinici propongono ย che i meccanismi (neuro)biologici alla base depressione dovrebbero essere integrati nel DMS e nellโ ICD. Inoltre, i criteri diagnostici dovrebbero essere concettualizzati nel loro contesto culturale, poichรจ alcuni sintomi della depressione potrebbero non essere considerati come patologici da tutte le societร . Questo porterebbe ad una piรน sottile distinzione tra le attuali, ma a volte poco chiare, sottoclassi di disturbi depressivi maggiori.
Una valutazione biologica della depressione potrebbe fornire sia informazioni importanti riguardo alla sua perlopiรน inspiegabile eziologia sia nuove idee riguardo al suo trattamento. Nella pubblicazione del loro studio riguardo allo sviluppo dei farmaci antidepressivi,1 Vitor Pereira e Vinicius Hiroaki-Sato sostengono il bisogno di una ricerca razionale e basata su evidenze scientifiche degli interventi farmacologici contro la depressione. Ciรฒ sembrerebbe scontato in un ambito scientifico come la psichiatria clinica. Tuttavia, storicamente lโutilizzo degli antidepressivi รจ stato vittima di unโeccessiva enfasi basata sulle osservazioni cliniche e del mancato riconoscimento di nuove teorie.
La maggioranza degli antidepressivi presenti attualmente sul mercato aumentano la concentrazione cerebrale attiva dei neurotrasmettitori serotinina (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) e/o noradrenalina and/or norepinephrine (NE), molecole appartenenti alla classe chimica delle monoammine. La casuale scoperta che portรฒ allโipotesi monoamminergica della depressione, avvenne quando i pazienti che ricevevano la reserpina, una droga utilizzata nel trattamento della pressione alta sanguinea, svilupparono misteriosamente sintomi depressivi. La reserpina aveva ridotto il livello sinaptico di 5-HT e NE stimolando un enzima chiamato monoamminosidasi (MAO), il quale disintegra questi neurotrasmettitori. Al contrario, i pazienti con tubercolosi che ricevettero iproniazide, il quale inibisce le MAO, sperimentavano un umore elevato.
Poco dopo queste scoperte, gli inibitori della MAO (โMAOIsโ) furono i primi composti farmacologici sul mercato per il trattemento della depressione. Ciononostante, si presentรฒ un grande problema: i MAOIs non erano abbastanza efficaci e i pazienti che li assumevano sperimentavano gravi effetti collaterali, come pericolosi cambiamenti di pressione sanguinea, eccessiva sudorazione, disturbi del sonno, aumento di peso e crisi ipertensive. Di conseguenza, col passare degli anni, i medici sono diventati riluttanti nel prescrivere i MAOIs. Gli antidepressivi triciclici, la generazione successiva ai MAOIs, incontrarono infine un simile destino.
I famosi e, oggigiorno, maggiormente diffusi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (โSSRIsโ) furono i primi antidepressivi che succedettero ad una razionale progettazione del farmaco, con la fluoxetina che fu il primo SSRI a colpire il mercato statunitense nel 1988. Tuttavia, le prescrizioni di un SSRI spesso falliscono nel ripristinare completamente lโomeostasi psicologica del paziente. Circa un terzo di loro non risponde affatto a questo trattamento e lโintervallo che intercorre tra la prima assunzione e i miglioramenti clinici puรฒ durare diverse settimane, aggiungendo un ulteriore peso psicologico al paziente.
Una probabile scoperta rivoluzionaria emerse allโinizio di questo millennio. Robert Berman e i suoi colleghi riportarono che una singola dose subanestetica (0.5 mg/kg) di ketamina somministrata per via endovenosa suscitava nei pazienti una risposta antidepressiva immediata, che permaneva per diversi giorni. Molti studi di follow-upย confermarono ed estendettero questo risultato. Il trattamento con ketamina sembrava essere promettente soprattuto per alcuni patienti depressi con ideazioni suicidarie, ed era inoltre particolarmete utile per pazienti che erano stati trattati senza successo con due cicli di SSRI, i cosรฌ chiamati โpazienti resistentiโ.
Come utilizzรฒ la comunitร scientifica questi risultati? Era noto che lo schema di trattamento con ketamina di Berman era accompagnato da leggeri effetti dissociativi. Nondimeno gli scienziati prestarono piรน attenzione al fatto che la ketamina non altera i livelli di 5HT o NE, ma piuttosto influenza i sistemi del neurotrasmettitore glutammato, suggerendo che la scienza potrebbe aver bisogno di un cambiamento di paradigma nel modo in cui considera lโeziologia della depressione. La ricerca recente si รจ ampiamente concentrata sullโinterazione della ketamina con le vie glutammatergiche, cercando di individuare un biomarker che potrebbe aiutare i clinici sia a spiegare sia a trattare la depressione su una scala piรน vasta.
Dallโaltro lato, lโeffetto dissociativo della ketamina รจ stato ampiamente ignorato o considerato come un effetto collaterale indesiderato. Vale a dire proprio come con lo sviluppo degli insoddisfacenti SSRIs, la ricerca sulla ketamina ha iniziato ad investigarne le basi molecolari. Tuttavia alcuni scienziati si stanno domandando se questa esperienza sia importante per gli effetti terapeutici della ketamina.
Nel marzo del 2018, Panos Zanos e Ted Gould presentarono un riassunto dettagliato2,3 dei proposti meccanismi antidepressivi della ketamina. Ritenendo che le proprietร dissociative della ketamina fossero distinte dai suoi effetti antidepressivi, loro sostennero che la chiave per comprendere lโefficacia della ketamina derivasse dallโaumento di neuroplasticitร : la ketamina rinforza le connessioni neuronali esistenti e facilita la crescita di nuove sinapsi. Questo lo fa attraverso la sua pronunciata attivitร come antagonista non-competitivo di un particolare recettore glutamatergico, il recettore NMDA. Nellโ โipotesi della disinibizioneโ, lโattivitร della ketamina nei recettori NMDA stimola la produzione di proteine, dando infine vita a nuove connessione sinaptiche.
Oltre allโipotesi disibinitiva, ci sono molte altre teorie sull’azione della ketamina che portano allo stesso risultato. Una tra queste ruota attorno ad un metabolita della ketamina che non รจ un antagonista del recettore NMDA, ma un agonista dellโ AMPA (AMPA รจ un altro recettore del glutammato). Questo metabolita ha proprietร antidepressive ma non dissociative nei modelli murini di depressione, aumentando ulteriormente la convinzione degli autori che le proprietร psicoattive della ketamina siano irrilevanti per i suoi effetti antidepressivi. Tuttavia, il problema di tradurre i risultati derivati da studi animali negli umani, specialmente quando si tratta di disordini mentali, รจ un fattore importante.
Se la neuroplasticitร gioca un ruolo cruciale nelle proprietร antidepressive della ketamina, come potrebbero nuove connessioni neurali aiutare i pazienti depressi? Unโipotesi รจ che maggiori connessioni cerebrali permettono al cervello di ottenere piรน flessibilitร cognitiva.
Uno dei sintomi tipici della depressione รจ che i pazienti sperimentano un circolo di pensieri che ruota intorno alla loro inferioritร e non puรฒ essere interrotto, uno stato mentale denominato ruminazione. La ruminazione รจ stata associata al cosidetto default mode network cerebrale, definita come un insieme di strutture che sono principalmente attive quando non siamo occupati in uno specifico compito.6ย Il DMN รจ attivo, ad esempio, quando pensiamo a noi stessi. Nella ruminazione depressiva il DMN รจ funzionalmente rigido, favorendo il mantenimento di una tendenza a creare pattern di pensiero negativi e autoreferenziali. Subito dopo lโentrata della ketamina nel cervello depresso โ questo รจ quello che la teoria ritieneย – lโaumento di neuroplasticitร permette alla DMN di connettersi con altre aree cerebrali.7ย Le complessive dinamiche cerebrali diventano molto meno rigide, e il correlato cognitivo di questo potrebbe essere rappresentato dallo sviluppo di una prospettiva meno negativa riguardo a se stessi.
Facciamo un ulteriore passo. Siamo appena passati lโeffetto della ketamina da un livello molecolare o unicellulare ad un livello sistemico, il connettoma cerebrale generale. Oltre a quello, lโesperienza soggettiva indotta dalla ketamina potrebbe anche giocare la propria parte nel trattare la depressione. Lโesaminazione dei percorsi molecolari attraverso un tedioso lavoro di laboratorio potrebbe non fornire il quadro completo degli effetti antidepressivi della ketamina.
Nel loro manoscritto โKetamina per il Trattamento della Dipendenza: Evidenze e Potenziali Meccanismiโ, Ezquerra-Romano et al. menzionano la Terapia Psichedelica con Ketamina (KPT) come modello per utilizzare le esperienze psichedeliche per trattare la depressione.4 Sviluppata principalmente dai due ricercatori russi, Krupitsky e Grinenko, la teoria che sta dietro alla KTP suggerisce che alte dosi di ketamina rendono piรน facile rimodellare le credenze emozionali relative a comportamenti problematici, come lโuso compulsivo di droghe. Lo schema del trattamento della KTP comporta affermazioni verbali riguardo al creare un significato e uno scopo nella propria vita, nonchรจ affermazioni che svalutano la sostanza dโabuso.
Molti resoconti aneddotici dei primi studi sulla KPT enfatizzano lโesperienza soggettiva come un aspetto importante dei suoi effetti terapeutici. La motivazione ad interrompere lโuso di sostanze potrebbe derivare da particolari esperienze di tipo mistico e da viaggi interiori โ stati nei quali i pazienti hanno lโopportunitร di affrontare le radici individuali della loro depressione attraverso la riflessione su loro stessi, la contemplazione e il passaggio attraverso emozioni difficili. Queste esperienze possono aiutare i pazienti a โsperimentare un processo catartico, migliorare le relazioni con il mondo e con altre persone, mantenere cambiamenti psicologici positivi e aumentare la consapevolezza di sรจ e la crescita personale.โ4
Gli effetti dissociativi caratteristici della ketamina potrebbero essere ulteriormente importanti, sebbene su questo gli accademici non siano ancora dโaccordo. In un altro studio, Marc Niciu e il suo gruppo trovarono simili risultati: le esperienze sia di derealizzazione che di depersonalizzazione eranoย modesti predittori degli effetti antidepressivi delle infusioni di ketamina.5
Nellโacclamato film Good Will Hunting(Genio Ribelle in italiano) lo psicoterapeuta di buon cuore, interpretato da Robin Williams, fa un discorso che induce a riflettere sulla differenza tra conoscenza ed esperienza:
โSE TI CHIEDESSI SULLโARTE,PROBABILMENTE MI CITERESTI TUTTI I LIBRI DI ARTE MAI SCRITTI… MA SCOMMETTO CHE NON RIUSCIRESTI A DIRMI DI COSA ODORA LA CAPPELLA SISTINA. NON SEI MAI STATO Lร CON LA TESTA RIVOLTA A QUEL BELLISSIMO SOFFITTO… SE TI CHIEDO SULLA GUERRA PROBABILMENTE MI TIRERESTI FUORI SHAKESPEARE: โANCORA UNA VOLTA SULLA BRECCIA, CARI AMICI !โ MA NON NE SEI MAI STATO VICINO AD UNA. NON HAI MAI TENUTO IN GREMBO LA TESTA DEL TUO MIGLIORE AMICO GUARDANDOLO ESALARE IL SUO ULTIMO RESPIRO. SE TI CHIEDESSI SULLโAMORE , MI CITERESTI PROBABILMENTE UN SONETTO. MA NON HAI MAI GUARDATO UNA DONNA E TI SEI SENTITO TOTALMENTE VULNERABILE.โ
Questa citazione racchiude lo status quo in cui troviamo per quanto riguarda la ricerca sulla ketamina come nuovo antidepressivo. Abbiamo un sacco di letteratura sulla ketamina, ma ci manca la conoscenza pratica e professionale sullโesperienza che evoca. Negli attuali interventi farmacologici contro la depressione, il trattamento dei sintomi รจ a volte confuso con il trattare la causa.
La psicoterapia ha rappresentato un valido approccio per trattare la depressione. Le sessioni hanno come scopo aiutare il paziente ad aprirsi affinchรจ le tensioni emotive profondamente nascoste possano essere rilasciate ed elaborate. Se unito alla ketamina o al altri psichedelici, questo effetto puรฒ essere enormemente potenziato. Nel futuro del trattamento della depressione, potremmo osservare che la visione riduzionistica e la visione di uno psicoterapeuta non si contraddicono a vicenda- ma si complementano.
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