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Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

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Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

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  • Dicembre 4, 2020
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Ecco una domanda provocatoria: preferiresti prendere un’alta  dose di LSD o psilocibina in modo sporadico  per sciogliere le barriere tra te stesso e l’universo, o solo una piccola quantità regolarmente per diventare più creativo ed eccellere in compiti intellettualmente impegnativi? L’ultima opzione ha recentemente attirato l’attenzione delle comunità di biohacking, dove viene pubblicizzata come microdosaggio. Nell’ultima Conferenza Interdisciplinare della Ricerca Psichedelica (ICPR2020), i ricercatori che studiano le pratiche e gli effetti del microdosaggio hanno condiviso i loro risultati e hanno indicato che il microdosaggio potrebbe non essere in realtà il giusto mezzo per migliorare le prestazioni.

Cosa c’è dietro la moda del microdosaggio?

 Gli effetti stimolanti di basse dosi di LSD sono conosciuti da quando lo stesso Albert Hoffmann le suggerì come alternativa al Ritalin.1 Oggi, gli appassionati di microdosaggio possono arrivare alla pratica con una maggiore varietà di motivazioni. Uno dei loro driver principali è la promessa che un uso regolare di una quantità ‘’sottosoglia’’ (‘’che non ti fa sballare’’) di sostanze psichedeliche – migliorerà la cognizione e la memoria.2 Infatti, i membri di centri di microdosaggio online (e.g. RedditTheThirdWave) riportano con entusiasmo effetti positivi sulle loro prestazioni cognitive e sulla loro creatività. Gli scienziati si riferiscono a questi benefici nel loro complesso come effetti nootropici. Altri sono più focalizzati sui benefici della salute mentale e sul benessere: i soggetticon depressione e ansia affermano che il microdosaggio li aiuta con i loro sintomi, e i soggetti in salute  riportano che esso aiuta a metterli in uno stato d’animo più positivo.

I veri benefici cognitivi del microdosaggio restano tuttavia elusivi, poiché i microdosatori di tutto il mondo chiudono un occhio sulla quantità  limitata ma crescente di prove  contro le loro affermazioni.  Questa mancanza di chiarezza è aggravata dai ricercatori che enfatizzano allo stesso tempo la novità e i limiti del loro lavoro. Sebbene nell’ultimo paio d’anni siano stati pubblicati una dozzina di studi che esaminano i diversi presunti benefici del microdosaggio,3 non è raro che i ricercatori affermino che il loro è il primo del suo genere.  Quest’ultimi spesso dichiarano ancheche, sebbene non trovino alcuna differenza tra il placebo e il microdosaggio, questi risultati sono preliminari, e   sono necessarie più ricerche prima di essere certi che il microdosaggionon ha realmente effetti nel migliorare le prestazioni. Quando arriverà questo momento di certezza?

Commenti dai ricercatori: la quarta conferenza interdisciplinare sulla ricerca psichedelica (ICPR2020)

 L’ultima conferenza virtuale ICPR2020 ha fornito importanti approfondimenti sugli ultimi sviluppi della ricerca sulle sostanze psichedeliche. Con una varietà di relatori che hanno coperto argomenti che vanno dalla filosofia alle neuroscienze alla politica, la conferenza di settembre ha fornito ai partecipanti un’analisi olistica ed equilibrata di tutte le ricerche più recenti.

La ICPR2020 ha dimostrato ancora una volta quanto il microdosaggio stia diventando importante nella comunità scientifica psichedelica: la conferenza  gli ha dedicato due intere sezioni e cinque lezioni separate. Fedele all’etichetta ‘’interdisciplinare’’ nel titolo della conferenza, queste talk hanno spaziato dalla ricerca biologica fondamentale  esaminando la farmacologia del microdosaggio (Tobias Buchborn dall’ Imperia College di Londra) agli studi basati sulla psicologia, esaminando l’influenza del microdosaggio sulle sensibilità artistiche ed estetiche (Michiel Van Elk, PhD, dall’Università di Leiden).

Gli altri tre relatori che hanno presentato lavori relativi al microdosaggio sono stati Nadia Hutten, PhD, dall’Università di Maastricht,  Neiloufar Family,PhD, da Eleusis Ltd e and Balazs Szigeti, PhD, dall’ Imperial College di Londra. Tutti e tre hanno mostrato dei risultati relativi agli effetti del microdosaggio sul benessere e sulla capacità cognitiva. Sizgeti ed il suo gruppo hanno un articolo in preparazione, mentre Eleusis e gli studi di Maastricht sono stati pubblicati di recente.4,5

 Disegno sperimentale di microdosaggio 101

Al fine di comprendere i risultati, è importante capire la metodologia di questi studi nonché le somiglianze e le differenze nel loro setup sperimentale. D’importanza, gli studi dell’Università di Maastricht ed Eleusis riguardavano il microdosaggio di LSD in un  setting clinico, mentre la ricerca all’Imperial College ha indagato l’utilizzo di microdosatori a casa (usando qualsiasi tipo di sostanza psichedelica, ma per lo più LSD e psilocibina), anche se con un tocco innovativo. In aggiunta, i ricercatori di Maastricht hanno seguito gli effetti acuti di microdosi di psilocibina per un massimo di 8 ore dopo l’assunzione, mentre gli altri due studi hanno seguito i partecipanti per un mese. In questi studi di un mese, i programmi di microdosaggio erano basati sul protocollo che ha reso popolare il microdosaggio in prima istanza, proveniente libro del 2011 di James Fadiman ‘’La guida dell’esploratore psichedelico’’.6 Secondo questo protocollo, microdosi di LSD o psilocibinadovrebbero essere prese ogni tre giorni per un mese.

L’impostazione di  laboratorio impone limitazioni sulla dimensione del campione, perciò gli studi di Maastricht ed Eleusis sono stati effettuati con meno di 50 partecipanti, mentre lo studio da remoto con self-blinding di Szigeti, non aveva queste limitazioni ed ha incluso quasi 200 microdosatori. Questo lo renderebbe, con alcune riserve, il più grande studio di microdosaggio controllato con placebo fino ad oggi.

La comparazione di questi studi è complicata ulteriormente dalle differenze nel ‘setting’, numero ed età dei partecipanti (sulla ventina a Maastricht, e sulla sessantina ad Eleusis), e dai parametri cognitivi che sono stati misurati. Tutti e tre gli studi hanno esaminato i tempi di attenzione dei partecipanti e misurato i loro tempi di reazione, ma Eleusis e l’Imperial College hanno aggiunto alcuni test per la memoria visiva e spaziale. Gli studi dell’Imperial College hanno misurato i parametri più cognitivi, con tasks aggiuntivi che testavano ragionamenti deduttivi, pianificazioni spaziali, e rotazione mentale.

I limiti della ricerca sul microdosaggio (e come superarli)

‘’Set e setting’’ è stata una espressione tradizionalmente importante nella ricerca psichedelica, riferendosi a quel fenomeno dove lo stato mentale e le circostanze in cui le persone prendono una droga psichedelica influenzerà i loro effetti. Questo è ben risaputo ed applicato in ricerche con alte  dosi di psichedelico: i partecipanti nei famosi studi sul cancro con la psilocibina, per esempio, devono avere le loro esperienze psichedeliche in un ‘’laboratorio’’ che imita un accogliente soggiorno.7 Questo  dà qualche garanzia che l’esperienza non sarà influenzata negativamente dal sottile  disagio che le persone spesso provano in atmosfere esplicitamente cliniche.

Quando si tratta di microdosaggio, tuttavia, dare un restyling al laboratorio può non essere sufficiente. La maggior parte dei benefici aneddoticamente rivendicati del microdosaggio diventano evidenti in un lungo periodo, quando le persone vivono la loro vita. Saranno migliori al lavoro e nel problem-solving? Avvieranno attività più creative? Le loro relazioni prospereranno? Queste non sono cose che i ricercatori possono misurare quando hanno i partecipanti in laboratorio. Trascorrere tutto il giorno in laboratorio, dopo aver preso soltanto una dose ‘’sottosoglia’’ di farmaco, potrebbe anche mettere le persone in uno stato d’animo leggermente agitato che potrebbe compromettere il loro benessere e  cognizione. Tuttavia, un esperimento in doppio cieco controllato con placebo è il gold standard per qualsiasi studio farmacologico, specialmente per quelli che coinvolgono sostanze che alterano la mente. Questi studi ci permettono di distinguere la suggestionabilità intrinseca della mente dagli effetti fisiologici del farmaco e perciò, sono indispensabili.

Prima che fosse possibile condurre studi rigorosi con psichedelici controllati con placebo, l’unico modo di capire le esperienze di microdosaggio dei partecipanti, era con  un semplice questionario.3 Nello studio con self-blinding dell’Imperial College, Szigeti ed i suoi colleghi hanno elevato il classico sondaggio online ad una forma controllata con placebo. Invece di raccogliere dati a posteriori, i ricercatori hanno chiesto ai loro partecipanti di microdosaggio da casa di organizzare con cura un mese di microdosi in capsule e di mettere le capsule non etichettate in buste contrassegnate solo con codici QR. Inoltre, avevano anche bisogno di preparare un numero uguale di buste etichettate con codice QR con capsule placebo vuote. Dovevano poi mescolare tutte le buste, sceglierne a caso la metà per un mese e inviare ai ricercatori i codici QR. In questo modo i ricercatori sapevano, in base ai codici QR, se i partecipanti avevano assunto una microdose o un placebo, mentre i partecipanti stessi non hanno mai saputo nulla.

La più rilevante limitazione di uno studio con self-blinding è che si basa sul fatto che i partecipanti si procurano essi stessi LSD o psilocibina per la ricerca, il che significa che non c’è modo di indicare quale quantità stanno effettivamente prendendo e se le sostanze sono pure. Gli effetti di questi limiti, tuttavia, sono in gran parte alleviati dal grande campione (191 partecipanti hanno completato lo studio, rispetto ai 20-50 degli studi di laboratorio).  Ma soprattutto, il progetto di studio con self-blinding ha un grande vantaggio, ossia che ci permette di dare uno sguardo agli effetti del microdosaggio in un ambiente naturale e quotidiano, fornendo anche un controllo placebo.

Nootropici e non-nootropici

 Gli effetti nootropici riportati del microdosaggio sono molteplici: miglioramenti nella concentrazione, creatività, consapevolezza spirituale, produttività, linguaggio, e nelle capacità visive.8 Quindi, queste affermazioni hanno retto quando sono state messe alla prova in laboratorio (nella ricerca di Eleusis e di Maastricht) e nei controlli con placebo nell’ambiente domestico (Imperial College)?

In breve: no.

Nessuno dei tre studi con controllo placebo presentati alla ICPR2020 ha trovato una differenza significativa nelle performance cognitive tra il controllo con placebo e microdosi di LSD o psilocibina. Nello studio con self-blinding dell’Imperial College, non c’è stata alcuna differenza nell’abilità cognitiva quando i partecipanti prendevano microdosi, né in acuto (2-5 ore dopo aver ingerito la pillola), né alla fine del regime di quattro settimane. Tuttavia, i ricercatori hanno trovato una suscettibilità significativa all’effetto placebo. Hanno chiesto ai loro microdosatori una domanda importante: pensi di aver assunto una microdose?

Quando I partecipanti credevano di aver preso una microdose, che la pillola fosse effettivamente un placebo o meno, sentivano un maggior senso di benessere, più consapevoli e più soddisfatti della loro vita. Esposta a placebo, la mente può ‘’ingannare’’ pensieri e stati d’animo, ma non può imbrogliare un test cognitivo: che abbiano pensato o meno di aver preso un farmaco che migliora le prestazioni, e che l’abbianoeffettivamente preso o meno, i punteggi dei test dei partecipanti, sono rimasti gli stessi.

Ma gli scienziati non erano convinti. Balazs Szigeti, il ricercatore principale dello studio con self-blinding, sospetta che se il microdosaggio avesse una così vasta gamma di effetti positivi come le persone sostengono aneddoticamente, dovrebbero essere visti in un campione così grande. Comunque, egli non esclude la possibilità che ulteriori ricerche potrebbero scoprire piccoli, specifici effetti positivi. Per esempio, i ricercatori a Maastricht hanno scoperto che il microdosaggio può essere utile per un’attenzione sostenuta – sebbene questo risultato sia promettente, la ricerca da Eleusis non ha mostrato alcun aumento in prestazioni su un test di attenzione simile. In un altro esempio di potenziali effetti specifici, i risultati dello studio con self-blinding mostrano una leggera, ma statisticamente non significativa tendenza verso una maggiore abilità di rotazione mentale. ‘’Altre ricerche dovrebbero riprodurre i nostri risultati prima di raggiungere una conclusione definitiva, ma a mio parere, i benefici cognitivi del microdosaggio non sembrano promettenti’’, conclude Szigeti.

Nel complesso, tutti questi risultati della ICPR2020, potrebbero portare i microdosatori amatoriali a chiedersi: ‘’sto lavorando meglio, o credo solo che lo stia facendo?’’

Non è tutto placebo: il potenziale clinico del microdosing

L’insipida verità è che la ricerca fino ad oggi ha dimostrato che il migliore e più affidabile nootropico è… l’esercizio vascolare.2 Diversi farmaci che presumibilmente potenziano il cervello sono entrati e usciti dalla moda. Modafinil, il più popolare, ha anche dimostrato di essere leggermente efficace nel migliorare l’attenzione e la memoria, soprattutto per l’esecuzione compiti complessi.10 Tuttavia nessuno degli effetti nootropici sono anche lontanamente vicini allo ‘’sbloccare il pieno potenziale del cervello umano’’ nel modo descritto nel film Limitless. Gli psichedelici non sono una eccezione.

Anche se non si possono alterare significativamente le prestazioni cognitive, il microdosaggio potrebbe ancora essere utile per il cervello in altri modi. La ricerca di Nadia Hutten presso l’Università di Maastricht ha dimostrato che il microdosaggio porta ad un aumento acuto di BDNF (fattore neurotrofico cerebrale), una molecola importante per la neuroplasticità.11 E alla Eleusis= Ltd, la  Neiloufar Family sta indagando come il microdosaggio potrebbe rivelarsi utile nel trattamento della malattia dell’Alzheimer. La sua ricerca clinica è guidata dall’ipotesi che basse dosi di LSD possono aumentare il segnale del BDNF ed aumentare di conseguenza la neuroplasticità, che aiuterebbe a proteggere l’invecchiamento del cervello dal decadimento.11

Questo non è neppure l’unico meccanismo tramite il quale microdosi di LSD agiscono da neuro protettori. I farmaci che agiscono sul recettore 5HT-2A della serotonina, LSD incluso, hanno comprovati effetti antiinfiammatori, e la neuroinfiammazione è fortemente coinvolta nella patologia dell’Alzheimer.13 Quando gli viene chiesto di commentare sugli effetti di miglioramento delle prestazioni, la  Neiloufar Family risponde, ‘’non mi preoccupa che l’LSD non abbia avuto un effetto nootropico su adulti in salute, perché un effetto nootropico in una popolazione sana non è necessario per un farmaco che altrimenti ha un effetto terapeutico in un paziente. Se si guarda agli altri farmaci che aiutano le capacità cognitive come l’atomoxetine per l’ADHD, esso non ha effetti nootropici nelle persone sane ma è efficacie nel trattamento dell’ADHD’’.

Il futuro della ricerca sul microdosaggio

Con l’aumento della popolarità del microdosaggio, la comunità di ricerca psichedelica deve dare la priorità alla risposta definitiva ad un’altra domanda: è sicuro a lungo termine? Le ricerche condotte fino ad ora hanno esaminato la salute dei partecipanti per brevi periodi, fino ad un mese alla volta, ma le persone nei centri di microdosing su internet alcune volte promuovono l’uso giornaliero di basse dosi di psichedelici per mesi ed anni. Effetti avversi acuti sono rari ed includono occasionali aumenti di ansia ed irrequietezza (comuni controindicazioni degli stimolanti), ma gli effetti indesiderati a lungo termine sono praticamente sconosciuti.

Quando si pensa agli effetti a lungo termine, vale la pensa prendere nota del caso di fen-phen (fenfluramina), un popolare farmaco per la perdita di peso negli anni ’90 che si è rivelata avere significativi rischi cardiaci. Fen-phen può portare a malattie al cuore agendo sul suo target primario, il recettore 5HT-2B.12 La maggior parte delle sostanze psichedeliche hanno come loro primo target il recettore 5HT-2A, ma non sono completamente specifiche e possono attivare anche il 5HT-2B. Questo significa che il microdosaggio per mesi ed anni può portare a prognosi cardiache negative? Sono necessarie ulteriori ricerche.

Ancora non sappiamo se il microdosaggio può migliorare in maniera significativa la salute del cervello, o se i benefici nel benessere emotivo riportati sono basati interamente sull’effetto placebo, o se farlo per mesi o anni alla volta può danneggiare il cuore. Quando si tratta di benefici nootropici, le prove finora suggeriscono che gli effetti non sono significativi. Ulteriori ricerche sono in corso, lo studio con self-blinding di Balazs Szigeti all’Imperial College entra nella sua seconda fase, e il  Beckley/Maastricht Research Programme inizia un nuovo studio utilizzando strumenti di neuroimaging per indagare gli effetti di microdosi ripetute più da vicino ed oggettivamente.

Questi nuovi studi potrebbero portare a stabilire i meccanismi responsabili di come il microdosaggio può rendere il nostro cervello più sano e più resistente all’invecchiamento. Tuttavia, da quello che abbiamo visto finora, essi potrebbero anche rafforzare l’ipotesi che confutano la capacità del microdosaggio di ottenere capacità cognitive sovraumane. Nell’esplorazione scientifica sui benefici degli psichedelici, volere sia un’esperienza psicologicamente e neurologicamente trasformativa attraverso una dose elevata e un biohacking attraverso una microdose potrebbe semplicemente essere troppo da chiedere.

Disclaimer: Questo post è stato modificato nell’aprile 2021. In precedenza, il post affermava che “nessuno dei tre studi sul microdosaggio ha riscontrato effetti positivi sulle prestazioni cognitive”. Tuttavia, come si afferma nel post, lo studio di Maastricht ha riscontrato un effetto positivo sull’attenzione sostenuta nel compito di vigilanza psicomotoria.

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Riferimenti
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  2. Hutten, N. R. P. W., Mason, N. L., Dolder, P. C. & Kuypers, K. P. C. Motives and Side-Effects of Microdosing With Psychedelics Among Users. Int. J. Neuropsychopharmacol.22, 426–434 (2019).
  3. Bornemann, J. The Viability of Microdosing Psychedelics as a Strategy to Enhance Cognition and Well-being – An Early Review. J. Psychoactive Drugs 1–9 (2020).
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  5. Family, N.et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide (LSD) in healthy older volunteers.Psychopharmacology 237, 841–853 (2020).
  6. Fadiman, J.The Psychedelic Explorer’s Guide: Safe, Therapeutic, and Sacred Journeys. (Simon and Schuster, 2011).
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  8. Kuypers, K. P. et al. Microdosing psychedelics: More questions than answers? An overview and suggestions for future research.J. Psychopharmacol.33, 1039–1057 (2019).
  9. Roig, M., Nordbrandt, S., Geertsen, S. S. & Nielsen, J. B. The effects of cardiovascular exercise on human memory: a review with meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev.37, 1645–1666 (2013).
  10. Battleday, R. M. & Brem, A.-K. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review.Eur. Neuropsychopharmacol.25, 1865–1881 (2015).
  11. Hutten, N. R. P. W.et al. Low Doses of LSD Acutely Increase BDNF Blood Plasma Levels in Healthy Volunteers. ACS Pharmacol. Transl. Sci. (2020) doi:10.1021/acsptsci.0c00099
  12. Hutcheson, J. D., Setola, V., Roth, B. L. & Merryman, W. D. Serotonin receptors and heart valve disease–it was meant 2B. Pharmacol. Ther.132, 146–157 (2011).
  13. Raz, S., Nichols C.D. , Maillet E. L., Grantham C., and Family N. (2020) Lysergic Acid Diethylamide as a Multi-Target Therapeutic for Alzheimer’s Disease [White paper]