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Dr. Guilherme Gomes

Post-doctoral researcher

Dr. Guilherme Gomes is a post-doctoral researcher at the Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany.

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Edited by Lucca Jaeckel & Clara Schüler

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  • juillet 1, 2020
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Une nouvelle classe de substances médicamenteuses , les psychoplastogènes, pourrait inaugurer une ère nouvelle dans le traitement de la dépression.

 

La dépression est inéluctablement liée à notre époque. 350 millions de personnes souffrent en effet de cette pathologie à travers le monde. Il s’agit du trouble de santé mentale le plus courant, provoquant un éventail de symptômes tels qu’une  tristesse prolongée, de l’apathie, de l’anhédonie, ainsi qu’un sentiment de culpabilité ou une faible estime de soi. La dépression, dans sa forme la plus sévère, peut même mener au suicide, mais elle augmente également le risque de décès toutes causes confondues. L’OMS (Organisation mondiale de la Santé/WHO) la classe en 2020 comme seconde cause de morbidité mondiale1. La recherche médicale sur la dépression est actuellement confrontée à deux défis majeurs pour réussir à réduire les coûts sociétaux élevés associés à cette maladie: d’une part, nous ne comprenons toujours pas entièrement ses mécanismes neurobiologiques sous-jacents et d’autre part, bon nombre des traitements disponibles sont soit inefficaces, soit partiellement efficaces.2

Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS/SSRI) sont les antidépresseurs les plus prescrits. Cependant, seulement 56% à 60% des patients répondent à ce type de traitements.3 De plus, ces substances ont un délai d’action de deux à quatre semaines, et de nombreux patients reportent des effets indésirables tels qu’une sensation de bouche sèche, une prise de poids, des maux de tête ainsi qu’une perte du désir sexuel.4 Le manque de traitements efficaces contre la dépression est aussi dû au fait que, malgré des décennies de recherche, il n’existe toujours pas de consensus sur la cause de cette pathologie ou sur les mécanismes neurobiologiques qu’elle affecte.

La recherche fondamentale montre tout de même qu’un élément important du développement de la dépression est l’exposition chronique au stress. Ceci a inspiré davantage de recherches pour des thérapies efficaces.5,6 Bien qu’il soit difficile de les extrapoler à l’Homme, les découvertes d’études pré-cliniques, en laboratoire et sur les animaux, nous aident à comprendre comment le stress impacte le cerveau et les neurones. Ces recherches montrent que l’exposition au stress peut affecter de manière profonde la plasticité structurale, la capacité des neurones à changer de forme lorsqu’ils sont stimulés. Dans la plupart des neurones, l’exposition au stress réduit le nombre d’épines dendritiques, lieu principal où ils se connectent et communiquent (voir la figure 1).

Le problème devient plus complexe lorsqu’on se rend compte que l’impact du stress est spécifique aux différentes régions cérébrales. 7,8 Au niveau de l’amygdale, centre important pour le traitement des émotions, le stress mène à une augmentation de la complexité de la morphologie neuronale en augmentant le nombre de synapses.9 Mais, dans d’autres régions comme l’hippocampe ou le cortex préfrontal – centres importants pour la prise de décisions et le traitement des informations provenant de la mémoire déclarative – le stress réduit la complexité neuronale. Les connexions synaptiques diminuent, un phénomène connu sous le nom d’élagage synaptique ou « synaptic stripping ».6

L’efficacité limitée des traitements antidépresseurs actuels pousse la communauté scientifique et médicale à se tourner vers les composés psychédéliques, avec l’espoir d’initier une nouvelle ère dans le traitement des maladies psychiatriques. Dans un essai clinique précurseur, la psilocybine a démontré être efficace pour réduire les symptômes de la dépression pour au moins deux mois.11 Fait remarquable, ces études faisaient appel à des patients résistants aux thérapies antidépressives classiques.
Qui plus est, la kétamine, de par son efficacité presque instantanée, a été désignée de « thérapie révolutionnaire » (breakthrough therapy) contre la dépression par la FDA (US Food and Drug Administration) et mise sur le marché en 2018.

Souvenez-vous, le stress induit des changements dans la morphologie neuronale. Les psychédéliques seraient-ils capables d’inverser ces changements, et cela pourrait-t-il être lié à leurs effets thérapeutiques ? Récemment, à l’occasion d’ une étude du laboratoire de David Olson de l’Université de Californie à Davis, les chercheurs ont tenté de répondre à cette question en se penchant sur les effets des substances psychédéliques sur la morphologie neuronale. Son équipe a investigué les changements de longueur et de ramification dendritiques, ainsi que le nombre d’épines et leur morphologie. Comme des branches d’arbres, les dendrites sont des ramifications cellulaires qui augmentent la portée d’un neurone donné et, de ce fait, sa connectivité (voir figure 1). Le travail d’Olson, en montrant que des substances psychédéliques de différentes classes peuvent augmenter le nombre de connexions synaptiques, inaugure une nouvelle classe de substances : les psychoplastogènes.12

Psychoplastogènes

Le terme « psychoplastogène » fait référence aux composés ayant la capacité d’altérer la morphologie neuronale, aussi désignés comme améliorant la plasticité neuronale. Dans l’étude du laboratoire de David Olson,12 les auteurs se sont demandé si des psychédéliques de classes pharmacologiques différentes (avec donc différentes cibles pharmacologiques) pouvaient changer la morphologie des neurones, altérant ainsi la probabilité d’établir des connexions entre plusieurs neurones. Le groupe de recherche a utilisé des méthodes in- vitro, ce qui signifie qu’ils ont prélevé des neurones vivants sur des cerveaux de rats, les ont mis en culture et incubés avec différentes concentrations de substances psychédéliques. Ils ont ainsi démontré que le LSD-25, la MDMA, la DMT, la kétamine et la psilocine (métabolite actif de la psilocybine) ainsi que d’autres composés psychédéliques pouvaient induire des changements dans le nombre de connexions synaptiques et dans la structure des neurones en augmentant le nombre et la longueur de leurs branches dendritiques. De plus, se basant sur leurs résultats in vitro, les auteurs ont cherché à vérifier si la DMT pouvait avoir un impact sur la morphologie neuronale lorsqu’injectée chez l’animal vivant. Ils constatèrent que, de façon semblable aux résultats in-vitro, la DMT, lorsqu’injectée, favorisait une augmentation du nombre d’épines dendritiques dans le cortex préfrontal de rats. Cet effet était accompagné de changements dans l’activité neuronale, démontrés par des enregistrements électrophysiologiques de coupes  de cerveaux de rats ayant reçu de la DMT.

La réelle surprise concernant cette étude réside dans le fait que tous les psychédéliques testés aient démontré des effets psychoplatogènes similaires, malgré le fait que les récepteurs qu’ils ciblent ne soient pas les mêmes. Naturellement, le groupe de recherche a cherché à élucider les mécanismes sous-jascents favorisant ces effets psychoplastogènes. Il est bien connu que certaines molécules appelées « facteurs neurotrophiques » sont à même d’induire des changements de morphologie neuronale. Parmi eux, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (ou BDNF : brain derivated neurotrophic factor) est l’un des plus étudiés. Le BDNF est membre de la famille des neurotrophines, des facteurs de croissance jouant un rôle dans la survie neuronale, la croissance et la différentiation de nouveaux neurones et synapses. Il est abondant dans des régions cérébrales impliquées dans l’apprentissage et les fonctions cognitives supérieures, comme l’hippocampe et certaines régions du cortex.13 Fait intéressant, l’exercice physique est capable d’induire la production de BDNF et à l’inverse, le stress peut l’entraver.14,15 Dans leur étude, les auteurs ont montré qu’inhiber la fonction de BDNF en bloquant les récepteurs TrkB auxquels il se fixe abolissait complètement les effets psychoplastogènes des composés tels que le LSD, la DMT ou la MDMA. Le mécanisme commun à l’effet sur la plasticité structurale pourrait donc être la cascade de signalisation du BDNF.

Ces résultats sont convaincants, mais une question subsiste : Cet effet psychoplastogène se produirait-il aussi lorsque les psychédéliques sont administrés à des animaux sujets au stress ? Récemment, une nouvelle étude a éclairci cette question.16 Les auteurs ont utilisé un protocole d’exposition chronique au stress, connu pour induire un comportement semblable à un état dépressif accompagné d’une réduction du nombre d’épines dendritiques dans les neurones du cortex préfrontal. En utilisant des techniques de microscopie par excitation à deux photons (« 2 photons imaging »), ils ont suivi la destinée d’épines dendritiques dans le cortex préfrontal et ont montré qu’une certaine proportion d’entre elles disparaissaient suite à un stress chronique. Fait intéressant, une administration unique de kétamine à dose antidépressive était à même de restaurer les épines dendritiques perdues à cause du stress chronique. De plus, les auteurs ont montré que la restauration d’épines perdues induites par la kétamine était nécessaire à l’effet comportemental de cette substance. Dans l’ensemble, la kétamine restaure les épines perdues et normalise l’activité des microcircuits dans le cortex préfrontal, menant à la rémission des symptômes dépressifs chez la souris. La figure 1 donne une représentation graphique des principaux résultats des deux études.12,16

Les résultats discutés ci-dessus génèrent de nouvelles questions :  les effets de la kétamine sont-ils spécifiques de la région cérébrale dans laquelle ils ont lieu ? Si oui, la kétamine améliore-t-elle la plasticité structurale dans des régions comme l’hippocampe ou l’amygdale ? Étant donné que d’autres composés psychédéliques comme la psilocybine ou la MDMA améliorent eux-aussi rapidement l’état dépressif, pourraient-t-ils également restaurer les épines dendritiques perdues à cause du stress chronique ?

Fig 1 : une brève explication des éléments cellulaires neuroanatomiques pertinents. Représentation graphique des principaux résultats des études de A) Ly et collègues12 et B) Moda-Sava et collègues.16 Figure adaptée à partir de Beyeler.17

 

La plasticité structurale coïncide-t-elle avec l’expérience psychédélique ?

Les études discutées ci-dessus soulèvent aussi une autre question : la plasticité structurale coïncide-t-elle avec l’expérience psychédélique ? A ce jour, les méthodes de neuroimagerie employées dans la recherche sur le cerveau humain ne confèrent pas une résolution suffisante pour visualiser les épines dendritiques. Néanmoins, plusieurs études se sont intéressées aux effets des substances psychédéliques sur le cerveau à l’aide de diverses méthodes de neuroimagerie. A partir d’une étude préliminaire de Carhart-Harris et ses collègues en 2016,18 nous avons appris que le LSD altérait le flux sanguin cérébral, l’activité électrique ainsi que la communication dans et entre les réseaux neuronaux et que ces effets étaient corrélés aux effets subjectifs. Ceci soulève la question d’une potentielle corrélation temporelle entre la plasticité structurale et l’expérience psychédélique (subjective). Il est possible que ce processus soit responsable des effets à long terme, appelés réminiscence d’effets ou « afterglow effect », d’une telle expérience.

La recherche fondamentale sur les effets psychoplastogènes des substances psychédéliques contribue grandement à notre compréhension de leurs effets sur le cerveau. Ly et al.12 ont publié la première étude démontrant de façon systématique les effets de différentes classes chimiques de psychédéliques sur la croissance de dendrites et d’épines dendritiques et Moda-Sava et al.16 ont pu montrer que la restauration des épines dendritiques induite par la kétamine dans les neurones du cortex préfrontal est indispensable pour ses effets à long terme chez la souris. A mesure que la renaissance psychédélique évolue et que l’intérêt et les financements augmentent,19 certaines des questions clés élicitées plus haut seront peut-être adressées au moyen de techniques de neuroimagerie plus puissantes et d’algorithmes d’analyse utilisés de façon appropriée. L’accessibilité d’un vaste éventail de nouvelles technologies favorisera également d’importantes avancées concernant les mécanismes moléculaires des psychédéliques. En combinant génie génétique et neurosciences, les chercheurs pourront mieux comprendre comment les psychédéliques impactent la morphologie neuronale, la plasticité synaptique et par extension, l’activité cérébrale en générale. De telles recherches assureront à coup sûr des découvertes concernant la manière dont ces substances exercent leur effet thérapeutique. Cela profitera non seulement à la recherche pour de nouveaux traitements contre les maladies psychiatriques, mais aussi à notre compréhension des bases neuronales de la conscience et de l’identité.

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Références

1. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence (2018). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet, 392(10159):1789-1858

2. Frazer, A., & Benmansour, S. (2002). Delayed pharmacological effects of antidepressants. Molecular Psychiatry, 7, s23-s28.

3. Arroll, B., Macgillivray, S., Ogston, S., Reid I., Sullivan, F., Williams, B., Crombie I. (2005). Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: A meta-analysis. Annals of Family Medicine, 3(5): 449 – 456.

4. Joshi A. (2018). Selective serotonin re-uptake inhibitors: an overview. Psychiatria Danubia, 30(7):605-609.

5. McEwen, B. S., Eiland, L., Hunter, R. G., Miller, M. M. (2012). Stress and anxiety: Structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress. Neuropharmacology, 62(1):3-12.

6. Radley, J. J., Morrison, J. H. (2005). Repeated stress and structural plasticity in the brain. Ageing Research reviews, 4(2):271-287.

7. Patel, D., Anilkumar, S., Chattarji, S., Buwalda, B. (2018). Repeated social stress leads to contrasting patterns of structural plasticity in the amygdala and hippocampus. Behavioural Brain Research, 347:314-324.

8. Christoffel, D. J., Golden, S. A., Russo, S. J. (2011). Structural and synaptic plasticity in stress-related disorders. Rev. Neurosci. 22:535 – 549.

9. Lau, T., Bigio, B., Zelli D., McEwen, B. S., Nasca, C. (2017). Stress-induced structural plasticity of medial amygdala stellate neurons and rapid prevention by a candidate antidepressant. Molecular Psychiatry, 22: 227 -234.

10. Mithoefer, M. C., Wagner, M. T., Mithoefer, A. T., Jerome, L., Doblin, R. (2011) The safety and efficacy of MDMA-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study. Journal of Psychopharmacology, 25(4):439 – 452.

11. Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Rucker, J., Day, C. M., Erritzoe, D., Kaelen, M., Bloomfield, M., Rickard, J. A., Forbes, B., Feilding, A., Taylor, D., Pilling, S., Curran, V. H., Nutt, D. J. (2016). Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry, 3(7):619 – 627.

12. Ly, C., Greb, A. C., Cameron, L. P., Wong J. M., Barragan, E. V., Wilson, P. C., Burbach, K. F., Soltanzadeh Zarandi, S., Sood, A., Paddy, M. R., Duim, W. C., Dennis M. Y., McAllister, A. K., Ori-McKenney, K. M., Gray, J. A., Olson, D. E. (2018). Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell Reports, 23(11):3170 – 3182.

13. Lu, B., Nagappan, G., Lu, Y. (2014). BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction. Neurotrophic Factors book chapter, Handbook of experimental pharmacology, 220: 223 – 250.

14. Phillips, C. (2017). Brain-derived neurotrophic factor, depression, and physical activity: Making the neuroplastic connection. Neural Plasticity, 2017:7260130.

15. Martinowich, K., Manji, H., Lu, B. (2007). New insights into BDNF function in depression and anxiety. Nature Neuroscience, 10: 1089 – 1093.

16. Moda-Sava, R. N., Murdock, M. H., Parek, P. K., Fetcho, R. N., Huang, B. S., Huynh, T. N., Witztum, J., Shaver, D. C., Rosenthal D. L., Alway, E. J., Lopez, K., Meng, Y., Nellissen, L., Grosenick, L., Milner, T. A., Deisseroth, K., Bito, H., Kasai, H., Liston, C. (2019). Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science, 364(6436). pii:eaat8078.

17. Beyeler, A. (2019). Do antidepressants restore last synapses? Science, 364(6436):129 – 130.

18. Carhart-Harris, R. L., Muthukumaraswamy, S., Roseman, L., Kaelen, M., Droog, W., Murphy, K., Tagliazucchi, E., Schenberg, E. E., Nest, T., Orban, C., Leech, R., Williams L. T., Williams, T. M., Bolstridge, M., Sessa, B., McGonigle, J., Sereno, M. I., Nichols, D., Hellyer, P. J., Hobden, P., Evans J., Singh K. D., Wise, R. G., Curran, H. V., Feilding A., Nutt, D. J. (2016). Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. PNAS, 113(17):4853 – 4858.

19. Gründer, G., 2020. German Government Funds Psilocybin Study for Depression. [Blog] Available at: https://www.mind-and-brain.institute/psychedelics/german-government-funds-psilocybin-study-for-depression/ [Accessed 17 June 2020].