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NON NEL TERZO OCCHIO

COSA FA LA DMT NEL CERVELLO?

Tradotto da Veronica Migliozzi, modificato da Jacopo Vanoli

Questo articolo è disponibile anche in: English English Deutsch Deutsch Português Português

Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

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Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

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  • Febbraio 4, 2021
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C’è DMT nel cervello? Quale potrebbe essere la sua funzione? Per decenni, queste domande hanno occupato le menti dei ricercatori nel campo degli psichedelici, e rispondere ad esse non è mai stato semplice. La ricerca moderna va ben oltre i tentativi di dimostrare le idee romantiche sul rilascio di DMT dalla ghiandola pineale durante esperienze di premorte. Esaminando i singoli neuroni, ricerche recenti indicano che la DMT potrebbe funzionare come un  neurotrasmettitore non canonico, impegnato a proteggere il cervello da stress sia fisici che fisiologici. Un tema che quindi  emerge dalla ricercaaggiornando la domanda originaria: e se la DMT fosse per sua natura neuro-protettiva?

 Dall’ Amazzonia all’occidente e indietro fino all’antico Egitto

I neurotrasmettitori sono piccole molecole secrete nel sistema nervoso per trasmettere informazioni tra diversi neuroni. Molte di esse – serotonina, dopamina, e adrenalina, per nominarne alcune – appartengono alla classe chimica delle monoammine. Anche il più potente psichedelico naturale, la N,N-dimetiltriptamina (DMT), appartiene a questa stessa classe di molecole. Si trovano tracce di DMT nel sistema nervoso animale (mammiferi inclusi), tuttavia la sua azione come neurotrasmettitore endogeno non è stata dimostrata direttamente.1 Essa è molto più diffusa e meglio studiata nelle piante, dove aiuta alcune specie a difendersi da animali erbivori. 2

Gli uomini hanno estratto DMT dalle piante per secoli. Assunta oralmente, la DMT non è attiva poiché viene degradata dall’enzima monoamino ossidasi (MAO) presente nel tratto digerente dell’uomo. Da secoli gli sciamani amazonici hanno scoperto che combinando la liana contenente DMT con piante contenenti gli inibitori delle MAO, la degradazione della DMT può essere impedita. L’infuso psichedelico risultante da questa mistura è conosciuto come Ayahuasca da aya- (spirito) e -waska (liana).3

L’ ayahuasca è indissolubilmente connessa ai miti e alla spiritualità delle tribù indigene del Sud America. E allo stesso modo, quando il mondo occidentale è venuto a conoscenza della DMT, essa ha facilmente trovato spazio nella loro produzione letteraria e filosofica. Le sue proprietà biologiche hanno anche intrigato gli scienziati sin dalla sua prima sintesi nel 1931. Dato chela DMT è simile alla serotonina, si è ipotizzato che essa potrebbe naturalmente presentarsi in qualità di neurotrasmettitore nel corpo umano. Dove si potrebbe trovare un neurotrasmettitore così peculiare? Congetture popolari, prendendo in prestito idee sia dalla scienza sia dalla mitologia, l’hanno collocata nella ghiandola pineale.

Il ruolo principale della ghiandola pineale è di regolare i pattern del sonno producendo melatonina. Ma la storia di questa struttura a forma di piccolo fagiolo che si trova nel proencefalo  è molto più romantica. Nell’antico Egitto, essa rappresentava l’occhio del dio del cielo Horus, mentre in India è stata associata con il ‘’terzo occhio’’, la mitica porta verso una coscienza superiore. Una moderna attuazione di queste storie nasce da DMT: La molecola dello spirito, libro dello psichiatra Rick Strassman, dove ipotizza che un cervello morente possa secernere grandi quantità di DMT, permettendo così il passaggio della coscienza da una vita all’altra.4

 Vita e morte

Dall’inizio della teoria di Strassman, la presenza e lo scopo della DMT nella ghiandola pineale sono stati oggetto di un acceso dibattito. Anche se fino ad ora non è mai stata isolata direttamente da cervelli umani, esperimenti sia in uomini che in ratti dimostrano che i loro cervelli – compresa la ghiandola pineale – contengono enzimi necessari per la sintesi di DMT.1

Il potenziale coinvolgimento della DMT in una esperienza di premorte è difficile da dimostrare o confutare negli uomini, tuttavia sono stati fatti  esperimenti sui ratti. In particolare, una ricerca ha dimostrato che i cervelli dei ratti contengono DMT e che la sua concentrazione cresce dopo un arresto cardiaco indotto.1,5 Potrebbe questo significare che i ratti di laboratorio hanno provato una esperienza di premorte? Può la DMT essere mediatrice di questa esperienza oppure essa è soltanto il prodotto di scarto di un organismo stressato?

Risultati sperimentali offrono una visione limitata. Se non altro, la DMT potrebbe essere solo una parte della vera e propria tempesta di neurotrasmettitori (includendo serotonina, dopamina, e noradrenalina) che vengono rilasciati come risposta all’estremo stress di un arresto cardiaco.1

Inoltre, anche se la concentrazione di DMT aumentava, non è stato possibile determinare se questo aumento corrispondesse all’uso di una dose psichedelica esogena. Mentre alcuni ricercatori pensano che sia proprio questo il caso, altri hanno fatto notare che non si sa come basse quantità fisiologiche di DMT endogena possano essere immagazzinate per poi essere rilasciate in massa,6 e quale sia la reazione biologica che un tale rilascio scatenerebbe. All’ attuale conoscenza scientifica manca la prova schiacciante necessaria per coinvolgere direttamente la DMT in una esperienza di premorte: un meccanismo biochimico già ben caratterizzato.

La prova schiacciante?

Un’unica  soluzione per tutti i casi è una  rarità in biologia. I neurotrasmettitori e i composti psichedelici agiscono in maniera simile su più regioni cerebrali, interagiscono con diversi recettori con diversa specificità, e innescano un ampio spettro di cascate di segnalazione biochimiche e genetiche. La DMT non è diversa, ed anche se inizialmente si credeva/pensava che  potesse esercitare la sua funzione principalmente sui recettori 2A della serotonina, sono stati invece scoperti nuovi bersagli. Uno tra questi nuovi target, il recettore sigma-1 (Sig1R), non è la risposta al puzzle della DMT. Per lo meno, ci presenta una serie di intriganti  componenti del puzzle.

Il recettore Sig1 è atipico. Le sue origini sono sconosciute: in termini evoluzionistici, esso è più strettamente correlato ad un enzima fungino chiamato sterolo isomerasi che a qualsiasi altro recettore  appartenenti ai mammiferi7. Gli scienziati non sanno come interpretare questi risultati, specialmente se poi si considera che questo particolare enzima fungino è stato isolato per la prima volta da un fungo che produce alcaloidi simili all’LSD.

Mentre molti recettori sono specializzati nel trasmettere i segnali dei neurotrasmettitori o sulla membrana cellulare, o nella cellula, o nel nucleo, il recettore Sig1 è insolito perché può eseguire tutte e tre le funzioni. Sulla membrana, interagisce con altri recettori di neurotrasmettitori e ne cambia la funzione, unendosi a loro formando dei complessi recettoriali. Quando è all’interno della cellula, esso si lega alle proteine antistress aiutandole nel loro ruolo.8 Nel nucleo, il recettore Sig1 recluta altre proteine che, legandosi al DNA, attivano o inattivano diversi geni tramite meccanismi epigenetici.9 Questo recettore multifunzionale è conosciuto come ‘’orfano’’, il che significa che gli scienziati ancora non hanno identificato il principale neurotrasmettitore capace di attivarlo. Inizialmente è stato proposto che il recettore Sig1 potrebbe essere un sottotipo dei recettori degli oppioidi, ma poi gli scienziati hanno scoperto che anche altre sostanze sono in grado di legarsi ad esso, tra cui cocaina e l’ormone sessuale progesterone.10 Più di recente, evidenze scientifiche hanno favorito l’ipotesi che la DMT potrebbe attivare questo recettore.

La prima indicazione che potrebbe essere questo il caso,risulta/risultava da una ricerca su culture cellulari, con cui è stato dimostrato che la DMT può legare il recettore Sig1. La ricerca sui topi ha rafforzato questa scoperta e ha dimostrato che quando i recettori della serotonina e della dopamina sono bloccati, il comportamento dei topi sotto l’influenza della DMT non cambia. Tuttavia, i topi smettevano di rispondere alla DMT dopo la disattivazione del loro recettore Sig1. Questi risultati hanno portato i ricercatori alla conclusione che Sig1 è uno dei principali bersagli della DMT.11 Un altro indizio proviene dal fatto che nelle sinapsi che collegano diversi neuroni, il recettore Sig1 è localizzato vicino ad un enzima coinvolto nella sintesi di DMT.12 Ciò ha portato alcuni ricercatori a chiedersi se sia Sig1, piuttosto che il recettore 5HT-2A, il principale mediatore degli effetti psichedelici della DMT.

Le capacità del recettore Sigma-1

Cosa succede a livello cerebrale quando la DMT attiva il recettore Sigma-1? Alcune risposte provengono da ricerche su culture cellullari. Ricerche recenti hanno scoperto che la DMT ha una funzione sia nella risposta immunitaria sia nella risposta antistress di singole cellule umane. Nelle cellule immunitarie, la DMT ha dimostrato di attivare la produzione di molecole antiinfiammatorie.13

In uno studio simile, neuroni umani in culture cellulari sono stati privati di ossigeno. Quando non hanno abbastanza ossigeno i neuroni muoiono velocemente, ma il trattamento con DMT e la conseguente attivazione del recettore Sig1 hanno permesso a più  neuroni di sopravvivere .14 Questa scoperta offre un collegamento a Rick Strassman: se la DMT aiutasse le cellule in stato di stress, potrebbe essere anche utile per l’intero organismo in stato di stress – quando vicino alla morte e gravemente privato di ossigeno? Anche se speculare è allettante, è importante tenere in considerazione che i singoli neuroni in cultura mostrano agli scienziati cosa sta succedendo in essi, ma dicono poco rispetto a come interagiscono tra di loro in un sistema cerebrale vivente a tre dimensioni.

Attualmente, questa lacuna non è stata ancora colmata. I ricercatori non hanno testato l’attività del recettore Sig1 in cervelli in fase di ipossia o sotto altri tipi di stress fisiologici. In cervelli morenti, la DMT potrebbe aiutare la sopravvivenza neuronale – ma la sopravvivenza da sola non ci dice nulla su cosa stanno facendo questi neuroni o come la loro attività potrebbe creare visioni caratteristiche delle esperienze premorte. Mancando di una evidenza diretta, potremmo avere alcuni indizi dagli studi di imaging cerebrale e tentare di unirli ai  meccanismi conosciuti del recettore Sig1.

Guardando al cervello delle persone sotto DMT ed Ayahuasca, i ricercatori hanno osservato un’attività alterata nei centri uditivi e visivi del cervello, e anche nelle regioni legate alla memoria. Queste includono i centri di percezione e di processamento delle emozioni negative e dei ricordi tristi, i centri di recupero della memoria, e l’amigdala (regione cerebrale comunemente associata con elaborazione sociale ed emotiva, incluse paura, ansia e aggressione).15,16

Il dottor. Antonio Inserra, un ricercatore dell’Università Flinders ad Adelaide, ha tentato di conciliare la prospettiva molecolare e quella dell’intero cervello e ha formulato un’intrigante ipotesi sui ruoli che il recettore Sig1 potrebbe avere in queste attività cerebrali.7

La sua analisi si concentra in particolare sul ruolo della DMT nell’elaborazione di traumi, un fenomeno che ha suscitato il suo interesse a causa di rapporti aneddotici di pazienti con PTSD per i quali i sintomi sono stati ridotti dopo sessioni di Ayahuasca.

Egli ha ipotizzato che il recettore Sig1 potrebbe formare complessi con altri recettori e potrebbe amplificare il segnale di trasmissione e la plasticità sinaptica nei centri di memoria che potrebbero aiutare a recuperare e rielaborare i ricordi traumatici. Inoltre, egli ha indicato che il recettore Sig1 nel nucleo serve da regolatore epigenetico9 il che significa che recluta enzimi che aggiungono diversi tags al DNA e agli istoni (le proteine attorno alle quali si avvolge il DNA nella cellula) per poter attivare o disattivare i geni.

Si sa da tempo che i meccanismi epigenetici hanno un ruolo importante in tutti gli aspetti della formazione e del rimodellamento della memoria. Per questo, Inserra ha suggerito che alcuni meccanismi tramite i quali l’ayahuasca tratta i traumi potrebbero essere mediati dall’epigenetica del recettore Sig1 nei centri di memoria del cervello.

Ritorno all’Amazzonia: la nuova ricerca colmerà il divario?

Anche un nuovo studio del dottor Simon Ruffel, un ricercatore associato del King’s College di Londra, connette la DMT, il recettore Sig1, e la regolazione epigenetica. Il suo gruppo, supervisionato dalla Professoressa Celia Morgan (Università di Exter), ha seguito i partecipanti in cerimonie di ayahuasca in Amazzonia per studiare l’effetto di queste esperienze sui loro ricordi traumatici. I partecipanti hanno riportato significative edurature diminuzioni in depressione, ansia, e distress generale. Per scoprire il motivo, il team di Ruffel ha raccolto campioni di saliva e ha analizzato i cambiamenti nei tags epigenetici sul loro DNA. I ricercatori hanno scoperto un cambiamento epigenetico nel recettore Sig1 di alcuni partecipanti (risultati non pubblicati sono stati presentati alla conferenza ICPR2020). Poiché sappiamo che il recettore per sé è coinvolto nella modulazione epigenetica, questo potrebbe essere soltanto l’inizio. Di quali altri geni vediamo una modifica epigenetica dopo sessioni di ayahuasca? La ricerca epigenetica di Ruffell può offrire più indizi non solo su come la DMT lavora con il recettore Sig1 a livello epigenetico ma anche sull’epigenetica della memoria in quanto tale. Indipendentemente dai risultati di questo studio, esso serve già come un importante ponte tra il laboratorio e la cerimonia; tra le cellule, il cervello, e l’esperienza.

Lo stato attuale della ricerca sulla DMT assomiglia a pezzi di puzzle disgiunti. Sebbene diversi indizi portino ad ipotizzare che la DMT sia presente naturalmente nel cervello umano, la sua localizzazione e le sue funzioni restano elusive. Sono disponibili più dati su come, a livello esogeno, l’ayahuasca e la DMT lavorano sia nelle cellule sia nel cervello, tuttavia non possiamo ancora giustificare l’estrapolazione del loro ruolo a livello endogeno da questi risultati.

Ciò nonostante, di recente sono emerse una varietà di teorie speculative. Mentre alcuni ricercatori si stanno focalizzando sul potenziale antinfiammatorio e del ruolo di neuro-protezione dell DMT, altri guardano all’imaging cerebrale e agli studi sui traumi e puntano sui suoi possibili effetti sul rimodellamento della memoria. Entrambe le linee di ricerca potrebbe rivelarsi fondate, ed entrambe potrebbero essere correlate alla teoria di Rick Strassman secondo cui la DMT è presente nel cervello umano per alleviare gli effetti di enormi  stress psicologici, come nel caso dei neuroni deprivati di ossigeno durante esperienze di premorte. Potrebbe un cervello morente rilasciare DMT in modo endogeno per il più a lungo possibile? Se così fosse, le aspetti di premorte comunemente riportate – incluse visioni e la propria ‘’vita che passa davanti agli occhi’’ – potrebbero essere semplicemente effetti collaterali. Nei casi di sopravvivenza neurale e di elaborazione della memoria, finora la ricerca punta verso il misterioso, multifunzionale recettore Sig1 come attore principale in questi processi terapeutici.

Mentre le complessità di questi meccanismi molecolari non sono state ancora pienamente descritte, il recettore multifunzionale Sig1 è adesso fermamente stabilito come bersaglio della DMT, e questo apre nuove linee di indagine. Forse la nuova più entusiasmante ricerca includerà studi su come la DMT e il recettore Sig1 influenzano la regolazione epigenetica. Le informazioni su quali geni si attivano o inattivano potrebbero mettere i risultati ottenuti dalle culture cellulari nel contesto di un intero organismo. I meccanismi epigenetici sono alla base delle nostre interazioni dinamiche con il mondo e con le nostre stesse menti. Comprendere come questi meccanismi aiutino a conservare e rimodellare i ricordi aiuteràa formulare un modello biologico coerente degli effetti terapeutici dell’esperienza psichedelica.

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Bibliografia
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