combining psychedelics and antidepressants filtered
Camile Bahi

MIND RKE Associate

Camile Bahi is a Neuroscience M.Sc. student at VU Amsterdam, Netherlands. He holds an M.Pharm (Industry field, research track) from Université de Franche-Comté, France.

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  • Settembre 11, 2020
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Prima di modificare un trattamento farmacologico antidepressivo, I pazienti dovrebbero sempre consultare il proprio medico generico o psichiatra al fine di prevenire il rischio di sindrome d’astinenza ed eventuali ricadute.

Nella maggior parte dei test clinici più recenti effettuati con psichedelici l’assunzione di farmaci antidepressivi è stata considerata come un criterio d’esclusione o in alternativa -solitamente- è stato richiesto ai partecipanti di interrompere il trattamento in atto. Allo stesso modo, alcuni centri dove si svolgono ritiri esperienziali con sostanze psichedeliche ammettono solo partecipanti che non stiano attualmente assumendo antidepressivi.

Considerati i promettenti risultati ottenuti dalla terapia assistita con psichedelici per la depressione resistente ai trattamenti,1,2questo articolo punta ad investigare il problema e a fornire alcune risposte preliminari riguardo l’interazione tra queste sostanze e i farmaci antidepressivi. Gli psichedelici classici sono agonisti dei recettori della serotonina, in particolare del recettore 2A della serotonina (5HT2AR),3,4 conseguentemente diversi degli effetti soggettivi e biologici dei classici psichedelici sono bloccati dalla somministrazione di antagonisti del recettore 5HT2A come la ketanserina.5,6

Gli psichedelici classici si sono dimostrati piuttosto sicuri nell’ambito degli studi clinici, determinando solo alcuni effetti collaterali come : leggero mal di testa, piccoli innalzamenti di pressione, ansia acuta, tutte manifestazioni per le quali normalmente non si richiede alcun intervento di natura medica.2,7,8 Anche se l’esatto meccanismo d’azione e la farmacocinetica di queste molecole non sono del tutto compresi , due possibili problemi sono stati sollevati riguardo la loro interazione con i farmaci antidepressivi:  la cosiddetta sindrome serotoninergica ( o sindrome da serotonina) ed una diminuzione degli effetti psichedelici soggettivi.

LA SINDROME SEROTONINERGICA: ANTIDEPRESSIVI E PSICHEDELICI

La sindrome serotoninergica è una reazione avversa potenzialmente letale che può verificarsi quando due composti capaci di aumentare la neurotrasmissione serotoninergica vengono assunti simultaneamente. Tuttavia, tale sindrome può insorgere anche dopo l’assunzione di un solo composto di questo tipo.9 La serotonina è un neurotrasmettitore che agisce sul sistema nervoso centrale e periferico, viene prodotta a partire dall’amminoacido L-triptofano ed i suoi effetti sono regolati da meccanismi di riassorbimento, circuiti di feedback, ed enzimi come le monoammino ossidasi (MAO) ; essa svolge un ruolo nell’alterazione e nella regolazione di coscienza, comportamento, tono muscolare, temperatura corporea, e dolore. A livello periferico, essa regola il tono vascolare, la nocicezione (percezione del dolore), e l’attività gastrica.10 Gli effetti della serotonina sono mediati da sette tipi di recettori (nominati in maniera consequenziale da 5-HT1 a 5-HT7) sotto categorizzati in almeno altri 14 sottotipi.3

La sindrome da serotonina può verificarsi in tutte le fasce di età ed è stato stimato che essa insorge approssimativamente nel 15% delle persone che vanno in overdose da SSRI. Ciononostante, un tasso di incidenza preciso di questa sindrome è difficile da stabilire vista la ridotta specificità dei suoi sintomi e la scarsa consapevolezza riguardo la sindrome anche fra fila del personale medico. Un sondaggio ha scoperto che l’85% dei medici non erano a conoscenza dell’esistenza di questi sintomi da intossicazione.11

La severità della sindrome da serotonina può variare da forme lievi a forme pericolose per la vita. I suoi sintomi possono essere descritti come una triade clinica costituita da : anormalità muscolari (come tremori o ipertono muscolare legati ad ipotermia), iperattività del sistema nervoso autonomo (che determina aumento della frequenza cardiaca e diarrea), e cambiamenti nello stato mentale (come agitazione o delirio; vedi figura 1 per una panoramica).9

Figura 1: Spettro dei sintomi clinici: le manifestazioni della sindrome serotoninergica vanno da lievi/moderate fino a pericolose per la vita. Le frecce verticali indicano approssimativamente il momento d’insorgenza dei segni clinici all’interno dello spettro di malattia, anche se non tutte le caratteristiche si presentano necessariamente nel singolo paziente affetto dalla sindrome. I segni gravi possono mascherare altri segni clinici, ad esempio, l’ipertono muscolare può nascondere il tremore e l’iperriflessia.9

L’esatta patofisiologia della sindrome da serotonina non è ancora stata completamente chiarita, tuttavia sembra dipendere da un eccesso di neurotrasmissione serotoninergica, e pur non essendo legata ad un singolo recettore serotoninergico, sembra che un ruolo centrale venga svolto dai i recettori 5-HT2A.  Anche altri recettori come il 5HT1A sembrano contribuire ad essa, in particolare nel momento in cui le concentrazioni di serotonina raggiungono il punto in cui tutti gli altri sottotipi recettoriali sono saturati (vedi figura 2 per una visualizzazione).11 Anche altri neurotrasmettitori, come la norepinefrina, possono giocare un ruolo importante in questa sindrome: per esempio, un aumento della concentrazione di norepinefrina nel SNC nell’ambito della sindrome da serotonina è correlato a sintomi più gravi.11  Anche la dopamina potrebbe essere coinvolta, poiché un incremento della neurotrasmissione dopamingerica può indurre indirettamente il rilascio di serotonina.12-14

Figura 2: Meccanismi della sindrome da serotonina: 1) Un incremento della dose di L-triptofano aumenta in modo proporzionale la formazione di 5-idrossitriptamina (5-HT o serotonina). 2) Anfetamine o altre droghe aumentano il rilascio della serotonina immagazzinata. 3) L’inibizione del metabolismo della serotonina da parte degli inibitori delle monoammino ossidasi (MAOI) aumenta la concentrazione presinaptica di 5-HT. 4) La compromissione del trasporto di 5-HT nel nervo presinaptico da parte dei bloccanti del reuptake aumenta la concentrazione sinaptica di 5-HT. 5) Agonisti diretti della serotonina possono stimolare i recettori 5-HT post-sinaptici. 6) Il litio aumenta le risposte dei recettori post-sinaptici. Rombo= farmaco bloccante del reuptake di 5-HT; cerchi ombreggiati= 5-HT; stella=agonista 5-HT ad azione diretta.11

In diversi paesi, la prescrizione di più di un farmaco serotoninergico è controindicata, poiché questo potrebbe indurre l’insorgere di una crisi serotoninergica. Come mostrato in dettaglio nella tabella 1 riportata di seguito, ogni tipo di farmaco che aumenta la neurotrasmissione di serotonina può essere coinvolto nella patogenesi della sindrome. La maggior parte dei casi coinvolge farmaci SSRI o gli inibitori delle monoammino ossidasi (MAOI), presi in combinazione con almeno un altro farmaco che incrementa i livelli di serotonina. Combinare farmaci che agiscono in modi diversi sulla neurotrasmissione serotoninergica aumenta le probabilità di indurre un episodio grave di questa patologia.15

Tabella 1: Farmaci associati alla sindrome serotoninergica.9

Non ci sono dati empirici sull’interazione tra psichedelici ed antidepressivi, e su un eventuale incremento di rischio di sindrome serotoninergica. Nonostante ciò, è risaputo che gli psichedelici hanno proprietà agoniste e aumentano la trasmissione del recettore 5-HT2A. Da un punto di vista farmacologico quindi, sembra probabile che la loro somministrazione in combinazione con farmaci antidepressivi serotoninergici possa indurre la sindrome serotoninergica. Di conseguenza, potrebbe essere pericoloso combinare gli psichedelici con ogni altro tipo di farmaco che aumenta la neurotrasmissione serotoninergica.

Inoltre, è importante notare che diversi psichedelici, come l’LSD e la 5-Meo-DMT, sono metabolizzati dal Citocromo P450 2D6 (CYP2D6),16,17 un enzima epatico coinvolto nel metabolismo di molte sostanze. Potendo gli SSRI agire sia come substrati che come inibitori di questo sistema enzimatico18  , sotto il loro effetto CYP2D6 risulterà essere meno disponibile per la metabolizzazione sia degli psichedelici che degli SSRI, con conseguente incremento delle concentrazioni ematiche di serotonina e possibile induzione di sindrome serotoninergica.11

Per questo motivo, si raccomanda di sospendere i farmaci antidepressivi prima di impegnarsi in qualsiasi tipo di consumo di sostanze psichedeliche indipendentemente dal fatto che ci decida di assumerli in contesti terapeutici o di altro tipo. Inoltre, poiché la somministrazione di prodotti a base di serotonina entro le cinque settimane dalla sospensione degli SSRI ha dimostrato di poter causare la sindrome serotoninergica,11  la cosa più sicura sembra essere aspettare almeno cinque settimane prima di utilizzare qualsiasi tipo di sostanza psichedelica.

FARMACI ANTIDEPRESSIVI CHE ALTERANO GLI EFFETTI DELL’ESPERIENZA PSICHEDELICA

Oltre al rischio della sindrome da serotonina, gli effetti soggettivi di una esperienza psichedelica possono essere alterati se gli psichedelici sono associati ai farmaci antidepressivi. Prove aneddotiche suggeriscono che l’utilizzo in acuto di SSRI, così come l’utilizzo cronico di antidepressivi triciclici, può modificare significativamente gli effetti soggettivi dovuti agli psichedelici. Riguardo agli antidepressivi triciclici, questa osservazione potrebbe essere correlata alla sensibilizzazione dei recettori post-sinaptici e all’aumento dei livelli di dopamina, che indirettamente portano ad incremento della trasmissione serotoninergica.12,13

Per contro, la somministrazione cronica degli SSRI o degli inibitori delle MAO ha dimostrato di ridurre gli effetti percepiti degli psichedelici. Per quanto riguarda gli SSRI, una possibile spiegazione potrebbe essere legata al fatto che la loro somministrazione cronica causa una down-regulation dei recettori 5-HT2A, questo determinerebbe una riduzione della sensibilità alle sostanze che agiscono su questi recettori, e conseguentemente una riduzione degli effetti soggettivi determinati dagli psichedelici.  Per quanto riguarda gli inibitori delle MAO, la loro somministrazione cronica determina una desensitizazzione del recettore della serotonina,  cosa che potrebbe spiegare la diminuzione della sensibilità all’esperienza psichedelica.19,20,21

I meccanismi precisi alla base della modulazione di una esperienza psichedelica da parte degli antidepressivi non sono ancora chiari, e dovrebbero essere condotte ulteriori ricerche per avere ulteriori chiarimenti. Nonostante ciò, proprio in virtù dell’osservata riduzione degli effetti soggettivi determinati dagli psichedelici in seguito alla down-regulation dei recettori 5-HT2A, il rischio di sindrome serotoninergica non può essere ignorato.  In particolare, potrebbe essere che la sindrome serotoninergica dipenda dalla percentuale di recettori 5-HT occupati, conseguentemente un elevata percentuale di occupazione recettoriale sarà più facilmente raggiungibile nel momento in cui il numero dei recettori totali risulterà essere ridotto, esattamente come succede in caso di down-regulation dovuta ad utilizzo cronico di SSRI. Inoltre, diverse variazioni interindividuali, come variazioni genetiche negli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci, potrebbero giocare un ruolo importante nell’insorgenza della sindrome serotoninergica.22

ALCUNE RIFLESSIONI CONCLUSIVE

È impossibile affermare con certezza quale sia la relazione tra la sindrome serotoninergica e la farmacologia degli psichedelici. La conoscenza attuale è insufficiente per formulare un’accurata valutazione del rischio o un modello di modulazione degli effetti soggettivi e fisiologici derivanti dalla combinazione di antidepressivi e sostanze psichedeliche.

Negli ultimi anni, non ci sono stati molti progressi nell’elucidazione della patofisiologia della sindrome da serotonina, tuttavia visto che la comprensione dei meccanismi farmacologici degli psichedelici sta migliorando, riteniamo che indicazioni cliniche più precise saranno possibili in futuro.

Ciononostante, uno sguardo attento agli effetti svolti dai comuni antidepressivi e dalle droghe psichedeliche sulla neurotrasmissione della serotonina suggerisce che, almeno da un punto di vista farmacologico questa combinazione sia rischiosa e di improbabile beneficio clinico.  Di conseguenza, si consiglia cautela qualora si consideri l’assunzione di uno psichedelico in combinazione con farmaci antidepressivi.

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References
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