Lektüreliste 2

Serotoninrezeptoren

Diese Liste wurde von Jagoda Mackowiak in Zusammenarbeit mit Blossom erstellt und gemeinsam veröffentlicht.

Veränderte Bewusstseinszustände (engl. Altered States of Consciousness, ASC) können durch psychoaktive Substanzen oder nicht-pharmakologische Methoden induziert werden. Zu solchen Substanzen gehören Psychedelika und ihre Einnahme ist durch tiefgreifende psychologische und kognitive Veränderungen gekennzeichnet. Diese Veränderungen können in Sinneswahrnehmung, Emotionen, Denken und Selbstgefühl beobachtet werden.1

Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5HT) wurde im 19. Jahrhundert als eine Substanz untersucht, die an der Kontraktion glatter Muskulatur beteiligt ist. Seine Beziehung zu Halluzinogenen wurde allerdings erst kurz nach der Entdeckung von LSD durch Albert Hofmann identifiziert.2 In den 1980er Jahren wurden Hypothesen zur Rolle von Serotoninrezeptoren bei den zellulären und verhaltensbezogenen Wirkmechanismen von Psychedelika gebildet. Dies wurde 2003 durch Experimente mit gentechnisch veränderten Mäusen ohne Serotoninrezeptoren bestätigt.3

Heute weiß man, dass Serotonin im ganzen Körper vorkommt und das Molekül weder Geruch noch Geschmack, und keine einzige ausgeprägte Funktion hat. Serotonin ist allerdings für ein breites Spektrum an physiologischen Prozessen verantwortlich, je nach Lage und Subtyp seiner Rezeptoren. Außerhalb des Gehirns wirkt Serotonin vor allem als Hormon, das an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt ist, z.B. an der Embryonalentwicklung und der Regulation der Darmkontraktionen. Innerhalb des Gehirns spielen Serotoninrezeptoren eine wichtige Rolle und stellen ein primäres Ziel für Medikamente in verschiedenen klinischen Bereichen dar.4

Serotonin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und wird nämlich daher aus Tryptophan (einer essentiellen Aminosäure, die in der Nahrung vorkommt) im Gehirn synthetisiert, wo es als Neurotransmitter wirkt. Serotoninrezeptoren finden sich in allen Gehirnregionen. Das 5HT-System im Gehirn moduliert kognitive und verhaltensbezogene Funktionen, wie Schlaf, Stimmung, Lernen, Gedächtnis, Angst und Stress, Geduld und Bewältigung sowie die durch Plastizität vermittelte Anpassungsfähigkeit5, um nur einige zu nennen. Die Fehlfunktion des Systems kann zur Entwicklung von häufigen psychischen Störungen führen.

Unser derzeitiges Verständnis der Funktion von Serotonin-Rezeptoren (5HTr) weist darauf hin, dass veränderte Bewusstseinszustände mit hoher Wahrscheinlichkeit durch 5HT-Rezeptor-Agonisten induziert werden. Klassische Psychedelika, wie LSD und Psilocybin, wirken als 5HT2A-Rezeptor-Agonisten. Die untenstehende Artikel diskutieren vermutete Effekte der 5HT-Signalisierung auf molekularer, neurologischer und psychologischer Ebene.

Unsere Lektüreliste erforscht die Vielfalt der Serotoninrezeptoren, ihre Beziehungen zu Psychedelika und ihre Mechanismen in der Vermittlung subjektiver Erfahrung und therapeutischer Effekte.

1. Geyer, M.A., and Vollenweider, F.X. (2008) Serotonin research: contributions to understanding psychoses. Trends Pharmacol. Sci. 29, 445–453.
2. Green, A.R. (2008) Gaddum and LSD: the birth and growth of experimental and clinical neuropharmacology research on 5-HT in the UK. Br J Pharmacol. 154:1583–1599.
3. Gonzalez-Maeso, J., Yuen, T., Ebersole, B.J., Wurmbach, E., Lira, A., Zhou, M., Weisstaub, N., Hen, R., Gingrich, J.A., and Sealfon, S.C. (2003) Transcriptome fingerprints distinguish hallucinogenic and non-hallucinogenic 5-hydroxytryptamine 2A receptor agonist effects in mouse somatosensory cortex. J Neurosci. 23:8836–8843.
4. McCorvy, J.D. and Roth, B.L. (2015) Structure and function of serotonin G protein-coupled receptors. Pharmacology & Therapeutics 150:129-142.
5. Carhart-Harris, R. L. and Nutt, D. J. (2017) Serotonin and Brain Function: a Tale of Two Receptors. Journal of Psychopharmacology, 31(9):1091–1120.

Serotonin ist ein allgegenwärtiges Molekül – es hat sich wahrscheinlich vor etwa 700-800 Millionen Jahren entwickelt und ist in einer Reihe lebender Organismen zu finden, von primitiven einzelligen Eukaryoten bis hin zum Menschen. Obwohl 95% des gesamten Serotonins im Menschen außerhalb des Zentralen Nervensystems (ZNS) zu finden ist, befinden sich Serotoninrezeptoren in allen Regionen des Gehirns. Es gibt 17 verschiedene 5HT-Rezeptor-Subtypen beim Menschen, welche sieben Familien bilden, die zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören (mit Ausnahme von einem, 5HT3, der ein ligandengesteuerter Ionenkanal ist). Die strukturelle Vielfalt unter den 5HT-Rezeptoren und die molekulare Basis ihres Aktivierungs-Inaktivierungs-Schalters werden in der Übersichtsarbeit von Sarkar und Kollegen erforscht. Das heutige Paradigma geht davon aus, dass Psychedelika hauptsächlich auf Rezeptoren vom Typ 5HT2A (5HT2Ar) wirken. Eine detaillierte molekulare Struktur dieses spezifischen Rezeptors und die halluzinogenen und therapeutischen Effekte, die er vermittelt, werden in Kim et al. 2020 erforscht.

Sarkar, P., Mozumder, S., Bej, A. et al. (2020) Structure, dynamics and lipid interactions of serotonin receptors: excitements and challenges. Biophys Rev

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) is an intrinsically fluorescent neurotransmitter found in organisms spanning a wide evolutionary range. Serotonin exerts its diverse actions by binding to distinct cell membrane receptors which are classified into many groups. Serotonin receptors are involved in regulating a diverse array of physiological signaling pathways and belong to the family of either G protein-coupled receptors (GPCRs) or ligand-gated ion channels. Serotonergic signaling appears to play a key role in the generation and modulation of various cognitive and behavioral functions such as sleep, mood, pain, anxiety, depression, aggression, and learning. Serotonin receptors act as drug targets for a number of diseases, particularly neuropsychiatric disorders. The signaling mechanism and efficiency of serotonin receptors depend on their amazing ability to rapidly access multiple conformational states. This conformational plasticity, necessary for the wide variety of functions displayed by serotonin receptors, is regulated by binding to various ligands. In this review, we provide a succinct overview of recent developments in generating and analyzing high-resolution structures of serotonin receptors obtained using crystallography and cryo-electron microscopy. Capturing structures of distinct conformational states is crucial for understanding the mechanism of action of these receptors, which could provide important insight for rational drug design targeting serotonin receptors. We further provide emerging information and insight from studies on interactions of membrane lipids (such as cholesterol) with serotonin receptors. We envision that a judicious combination of analysis of high-resolution structures and receptor-lipid interaction would allow a comprehensive understanding of GPCR structure, function and dynamics, thereby leading to efficient drug discovery.

Kim., K., Che, T., Panova, O., DiBerto, J.F., et al. (2020) Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor. Cell, 182(6):1574-1588.e19

Hallucinogens like lysergic acid diethylamide (LSD), psilocybin, and substituted N-benzyl phenylalkylamines are widely used recreationally with psilocybin being considered as a therapeutic for many neuropsychiatric disorders including depression, anxiety, and substance abuse. How psychedelics mediate their actions—both therapeutic and hallucinogenic—are not understood, although activation of the 5-HT2A serotonin receptor (HTR2A) is key. To gain molecular insights into psychedelic actions, we determined the active-state structure of HTR2A bound to 25-CN-NBOH—a prototypical hallucinogen—in complex with an engineered Gαq heterotrimer by cryoelectron microscopy (cryo-EM). We also obtained the X-ray crystal structures of HTR2A complexed with the arrestin-biased ligand LSD or the inverse agonist methiothepin. Comparisons of these structures reveal determinants responsible for HTR2A-Gαq protein interactions as well as the conformational rearrangements involved in active-state transitions. Given the potential therapeutic actions of hallucinogens, these findings could accelerate the discovery of more selective drugs for the treatment of a variety of neuropsychiatric disorders.

Im Jahr 1999 verfasste Patricia Whitaker-Azmitia einen Artikel, in dem sie die Profile von Forschern erörtert, deren Beiträge für die Entwicklungen in der Serotoninforschung entscheidend waren. Darunter Betty Mack Twarog, die 1949 in Harvard begann, die Essbasre Miesmuschel (Mytilus edulis) zu untersuchen. Sie identifizierte Serotonin als den Neurotransmitter, der die glatte Muskulatur in Mytilus reguliert, und entdeckte ihn einige Jahre später auch im Gehirn von Säugetieren. 1953 veröffentlichte Twarog ihren bekanntesten Artikel zusammen mit Irvine Page, der zuvor bei der Untersuchung von Bluthochdruck Serotonin aus Blutserum isoliert hatte.

Eine historisierende Untersuchung über die Bedeutung von Serotonin in der psychedelischen Forschung wurde von Vollenweider und Kometer (2010) durchgeführt. Der Text erörtert Entwicklungen in therapeutischen Studien, präsentiert eine Zeitleiste der Forschung über Psychedelika und führt Leser in die Skalen zur Bewertung von ASC ein. So ergibt sich ein Einblick in das Verständnis der Rolle von 5HT2A-Rezeptoren im Wirkmechanismus der klassischen Halluzinogene.

Whitaker-Azmitia, P. (1999) The Discovery of Serotonin and its Role in Neuroscience. Neuropsychopharmacol 21, 2–8

When reading the various stories of how serotonin was discovered, it immediately becomes apparent how fortuitous it was that serotonin was discovered at all. It started out as an annoying artifact that had to be gotten rid of before the real work of finding the cause of hypertension could be gotten to. It ended as one of the most important discoveries in neuroscience. Indeed, in many ways, serotonin gave birth to the field of neuroscience.

How did this good fortune arise? Clearly, the discovery was solely due to the uniqueness and genius of each of the researchers involved. Thus, to tell the study of how serotonin was discovered, it is best to describe the individual scientists and their goals, and how they came together to make their great discovery.

Twarog, B.M., Page, I.H. (1953) Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination. Am J Physiol 175: 157–161

Vollenweider, F., Kometer, M. The neurobiology of psychedelic drugs: implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 11, 642–651 (2010).

After a pause of nearly 40 years in research into the effects of psychedelic drugs, recent advances in our understanding of the neurobiology of psychedelics, such as lysergic acid diethylamide (LSD), psilocybin and ketamine have led to renewed interest in the clinical potential of psychedelics in the treatment of various psychiatric disorders. Recent behavioural and neuroimaging data show that psychedelics modulate neural circuits that have been implicated in mood and affective disorders, and can reduce the clinical symptoms of these disorders. These findings raise the possibility that research into psychedelics might identify novel therapeutic mechanisms and approaches that are based on glutamate-driven neuroplasticity.

Einen einführenden Überblick über die Entdeckungsgeschichte und die frühen Studien zu 5HT und 5HT-Rezeptoren haben López-Giménez und González-Maeso 2018 veröffentlicht (für einen umfangreichen Überblick über die sehr frühen Studien zu 5HT auch Green, 2008). In ihrer Übersichtsarbeit werden die physiologischen Funktionen, die von Serotoninrezeptoren beeinflusst werden, und ihre Reaktion auf Psychedelika ausführlich diskutiert. Gründlich untersucht wird auch der „biased agonism“, ein Phänomen, bei dem sowohl halluzinogene als auch nicht halluzinogene Agonisten dieselben 5HT-Rezeptoren aktivieren können und je nach Ligandentyp einen anderen Signalweg auslösen. Die Autoren bieten einen detaillierten Überblick über diese agonistenspezifischen Wege und molekulare Zielpunkte, die physiologische (und pathophysiologische) Reaktionen beeinflussen.

López-Giménez, J. F. & González-Maeso J., (2018) Hallucinogens and Serotonin 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways. Curr Top Behav Neurosci. 36:45–73

The neuropsychological effects of naturally occurring psychoactive chemicals have been recognized for millennia. Hallucinogens, which include naturally occurring chemicals such as mescaline and psilocybin, as well as synthetic compounds, such as lysergic acid diethylamide (LSD), induce profound alterations of human consciousness, emotion, and cognition. The discovery of the hallucinogenic effects of LSD and the observations that LSD and the endogenous ligand serotonin share chemical and pharmacological profiles led to the suggestion that biogenic amines like serotonin were involved in the psychosis of mental disorders such as schizophrenia. Although they bind other G protein-coupled receptor (GPCR) subtypes, studies indicate that several effects of hallucinogens involve agonist activity at the serotonin 5-HT2A receptor. In this chapter, we review recent advances in understanding hallucinogen drug action through characterization of structure, neuroanatomical location, and function of the 5-HT2A receptor.

Green, A.R.(2008) Gaddum and LSD: the birth and growth of experimental and clinical neuropharmacology research on 5-HT in the UK. Br J Pharmacol. 154:1583–1599

The vasoconstrictor substance named serotonin was identified as 5-hydroxytryptamine (5-HT) by Maurice Rapport in 1949. In 1951, Rapport gave Gaddum samples of 5-HT substance allowing him to develop a bioassay to both detect and measure the amine. Gaddum and colleagues rapidly identified 5-HT in brain and showed that lysergic acid diethylamide (LSD) antagonized its action in peripheral tissues. Gaddum accordingly postulated that 5-HT might have a role in mood regulation. This review examines the role of UK scientists in the first 20 years following these major discoveries, discussing their role in developing assays for 5-HT in the CNS, identifying the enzymes involved in the synthesis and metabolism of 5-HT and investigating the effect of drugs on brain 5-HT. It reviews studies on the effects of LSD in humans, including Gaddum's self-administration experiments. It outlines investigations on the role of 5-HT in psychiatric disorders, including studies on the effect of antidepressant drugs on the 5-HT concentration in rodent and human brain, and the attempts to examine 5-HT biochemistry in the brains of patients with depressive illness. It is clear that a rather small group of both preclinical scientists and psychiatrists in the UK made major advances in our understanding of the role of 5-HT in the brain, paving the way for much of the knowledge now taken for granted when discussing ways that 5-HT might be involved in the control of mood and the idea that therapeutic drugs used to alleviate psychiatric illness might alter the function of cerebral 5-HT.

 

Robin Carhart-Harris and David Nutt haben den Versuch unternommen, eine einheitliche Theorie der Serotoninfunktion des Gehirns aufzustellen. Im Jahr 2017 veröffentlichten sie “A Tale of Two Receptors” als umfangreiche Übersicht über frühere Forschungsergebnisse, in der sie ein zweiteiliges Modell der 5HT-Funktion im Gehirn vorschlagen.

Dieses zweiteilige Modell, das sich auf ein Tandem von Rezeptoren konzentriert, impliziert, dass „die 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren diametral entgegengesetzte Reaktionen auf ihren endogenen Liganden zeigen, wobei die 5-HT1A-Rezeptorsignalisierung hemmend und die 5-HT2A erregend ist.“ Sie schlagen weiterhin vor, dass die 5HT1Ar-Signalisierung ‚passiver Bewältigung‘ entspricht, das ein psychologischer Mechanismus zur Erhöhung der Toleranz gegenüber unangenehmen Stimuli ist, während 5HT2Ar ‚aktive Bewältigung’ induziert, also einen aktiven Versuch, mit der Quelle des Stresses umzugehen, indem man die eigene Beziehung zu ihr verändert. Die beiden Forscher schlagen vor, dass die Aktivierung von 5HT2Ar „ein Fenster der Plastizität öffnet, in dem die Sensibilität für die Umwelt erhöht wird und eine bedeutende therapeutische Arbeit geleistet werden kann.“

Die Effekte des 5HT2Ar-Agonismus sind zeit- und kontextabhängig. Daher wird ein ergänzendes Modell vorgeschlagen – das extrapharmakologische Modell. Es zielt darauf ab, Variablen des akuten Zustands und langfristiger Ergebnisse der 5HT2Ar-Aktivierung zu vereinen. Unter Berücksichtigung von Elementen wie der biologischen und psychologischen Prädisposition eines Patienten, seiner Einstellung zu halluzinogenen Substanzen (engl. “Set”), der Umgebung (engl. “Setting”) und der Dosis zielt das Modell darauf ab, die Qualität des akuten psychedelischen Zustands und die langfristigen Auswirkungen der psychedelisch unterstützten Psychotherapie vorherzusagen.

Carhart-Harris, R.L. and Nutt, D.J. (2017) Serotonin and Brain Function: a Tale of Two Receptors. Journal of Psychopharmacology, 31(9):1091–1120

Previous attempts to identify a unified theory of brain serotonin function have largely failed to achieve consensus. In this present synthesis, we integrate previous perspectives with new and older data to create a novel bipartite model centred on the view that serotonin neurotransmission enhances two distinct adaptive responses to adversity, mediated in large part by its two most prevalent and researched brain receptors: the 5-HT1A and 5-HT2A receptors. We propose that passive coping (i.e. tolerating a source of stress) is mediated by postsynaptic 5-HT1AR signalling and characterised by stress moderation. Conversely, we argue that active coping (i.e. actively addressing a source of stress) is mediated by 5-HT2AR signalling and characterised by enhanced plasticity (defined as capacity for change). We propose that 5-HT1AR-mediated stress moderation may be the brain’s default response to adversity but that an improved ability to change one’s situation and/or relationship to it via 5-HT2AR-mediated plasticity may also be important – and increasingly so as the level of adversity reaches a critical point. We propose that the 5-HT1AR pathway is enhanced by conventional 5-HT reuptake blocking antidepressants such as the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), whereas the 5-HT2AR pathway is enhanced by 5-HT2AR-agonist psychedelics. This bipartite model purports to explain how different drugs (SSRIs and psychedelics) that modulate the serotonergic system in different ways, can achieve complementary adaptive and potentially therapeutic outcomes.

 

Da Bewältigung die primäre Determinante von Stressresilienz ist, wurden ihre Mechanismen ausgiebig erforscht. Puglisi und Andolina fassten die Studien über Bewältigungsmechanismen und die Neurobiologie der 5HT-Rezeptoren über Evolution und Umwelteinflüsse hinweg zusammen. In ihrer Übersicht schlugen sie ein Modell eines Serotonin-gesteuerten Stressbewältigungsnetzwerks im Gehirn vor. In diesem Modell wirken externe Stressreize auf serotonerge Neuronen, die eine Kette von neuronalen Projektionen auslösen, welche schließlich die Amygdala erreichen. Veränderungen in der Amygdala führen zu einer Modulation des Glutamat-Outputs zum Nucleus accumbens, was zur Auslösung von aktivem oder passivem Bewältigungsverhalten führt. Das Modell legt nahe, dass die Regulierung von adaptiven und maladaptiven Stressreaktionen eine Top-Down-Steuerung durch 5-HT1A-Rezeptoren erfordert.

Puglisi-Allegra, S. and Andolina, D. (2015) 5HT and stress coping. Behavioral Brain Research, 277:58-67

Coping is the necessary outcome of any stressful situation and the major determinant of stress resilience. Coping strategies can be divided into two broad categories, based on the presence (active) or absence (passive) of attempts to act upon the stressor. The role of brain serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) in coping behavior that is emerging from studies in animals and humans is the subject of this article. We have focused attention on studies that consider the coping behavior exhibited when the individual is faced with a new stressful experience. Coping styles characterize different species with different evolutionary histories, from fishes to mammals, and evidence shows that serotonin transmission in the central nervous system, with differences in transporter, receptor types and hormone or neurotransmitter influences is critical in determining coping behavior. Moreover, a major role of environmental challenges throughout the lifespan affects brain systems that control coping outcomes through 5-HT transmission. In particular early experiences, for their long-term effects in adulthood, and social experiences throughout the life span, for the effects on serotonin functioning, received attention in preclinical research because of their parallelism in humans and animals. Based on growing evidence pointing to a medial prefrontal cortex–amygdala system in mediating adaptive and maladaptive stress responses, we propose a brain circuit in which serotonin neurons in the dorsal raphe depending on the CRF (corticotropin releasing factor) regulatory action engage a prefrontal cortical–amygdala pathway through 5-HT1A receptors, GABA and Glutamate to moderate coping behavior.

Bei Depressionen und anderen neuropsychiatrischen Störungen ist der Abbau von Neuronen und der Verlust von dendritischen Dornen ein häufiger Marker. Einige Studien zu Ketamin und serotonergen Psychedelika deuten darauf hin, dass diese Substanzen das neuronale Wachstum und die Stärkung der synaptischen Antworten durch Förderung von Plastizität unterstützen. Diese Studie weist eine robuste psychoplastogene Reaktion auf DMT und Psilocin, MDMA, DOI und LSD bei Nagetieren nach. Der Effekt wird dosisabhängig durch die Erhöhung der Ketanserin-Konzentration, einem Antagonisten von 5-HT2A-Rezeptoren, gehemmt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Psychedelika strukturelle Plastizität durch Erhöhung der Dichte dendritischer Dornen auf kortikalen Neuronen vermitteln.

Ly, C., Greb, A. C., Cameron, L. P., Wong, J. M., et al. (2018) Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Reports, 23(11):3170–3182

Atrophy of neurons in the prefrontal cortex (PFC) plays a key role in the pathophysiology of depression and related disorders. The ability to promote both structural and functional plasticity in the PFC has been hypothesized to underlie the fast-acting antidepressant properties of the dissociative anesthetic ketamine. Here, we report that, like ketamine, serotonergic psychedelics are capable of robustly increasing neuritogenesis and/or spinogenesis both in vitro and in vivo. These changes in neuronal structure are accompanied by increased synapse number and function, as measured by fluorescence microscopy and electrophysiology. The structural changes induced by psychedelics appear to result from stimulation of the TrkB, mTOR, and 5-HT2A signaling pathways and could possibly explain the clinical effectiveness of these compounds. Our results underscore the therapeutic potential of psychedelics and, importantly, identify several lead scaffolds for medicinal chemistry efforts focused on developing plasticity-promoting compounds as safe, effective, and fast-acting treatments for depression and related disorders.

Besonderheiten der Beziehung zwischen der 5HT2A-Rezeptorbelegung, den Psilocin-Plasmaspiegeln und der subjektiven psychedelischen Erfahrung wurden 2019 von Madsen et al. untersucht. Ihr pharmakokinetisches Modell sagt maximale Rezeptorbesetzungen als Alternative zu Radioligandentests voraus. Die Daten haben eine Korrelation zwischen der 5HT2A-Rezeptorbelegung und den Psilocin-Plasmaspiegeln gezeigt, welche wiederum eng mit der subjektiven psychedelischen Erfahrung korrelieren. Das Modell könnte die PET-Bildgebung in zukünftigen klinischen Studien ersetzen und eine genauere Möglichkeit bieten, die Intensität subjektiver Effekte auf Basis absoluter Substanzdosis vorherzusagen.

Madsen, M.K., Fisher, P.M., Burmester, D. et al. (2019) Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacol. 44:1328–1334

The main psychedelic component of magic mushrooms is psilocybin, which shows promise as a treatment for depression and other mental disorders. Psychedelic effects are believed to emerge through stimulation of serotonin 2A receptors (5-HT2ARs) by psilocybin’s active metabolite, psilocin. We here report for the first time the relationship between intensity of psychedelic effects, cerebral 5-HT2AR occupancy and plasma levels of psilocin in humans. Eight healthy volunteers underwent positron emission tomography (PET) scans with the 5-HT2AR agonist radioligand [11C]Cimbi-36: one at baseline and one or two additional scans on the same day after a single oral intake of psilocybin (3–30 mg). 5-HT2AR occupancy was calculated as the percent change in cerebral 5-HT2AR binding relative to baseline. Subjective psychedelic intensity and plasma psilocin levels were measured during the scans. Relations between subjective intensity, 5-HT2AR occupancy, and plasma psilocin levels were modeled using non-linear regression. Psilocybin intake resulted in dose-related 5-HT2AR occupancies up to 72%; plasma psilocin levels and 5-HT2AR occupancy conformed to a single-site binding model. Subjective intensity was correlated with both 5-HT2AR occupancy and psilocin levels as well as questionnaire scores. We report for the first time that intake of psilocybin leads to significant 5-HT2AR occupancy in the human brain, and that both psilocin plasma levels and 5-HT2AR occupancy are closely associated with subjective intensity ratings, strongly supporting that stimulation of 5-HT2AR is a key determinant for the psychedelic experience. Important for clinical studies, psilocin time-concentration curves varied but psilocin levels were closely associated with psychedelic experience.

Auf der Suche nach einem besseren Verständnis der subjektiven Wirkungen von Psychedelika untersuchen Katrin Preller und Kollegen die Rolle der 5-HT2Ar-Signalisierung in selbst- und fremdinitiierten sozialen Interaktionen durch den Einsatz von Neuroimaging bei Patienten, die mit LSD, mit und ohne Ketanserin-Vorbehandlung, und Placebo behandelt wurden. Die Veränderung der Hirnaktivität wurde mit subjektivem Erleben in Verbindung gebracht, und die Daten deuten darauf hin, dass LSD eine Abnahme der Hirnaktivität in den Bereichen verursacht, die mit dem Default Mode Network (DNM) in Verbindung stehen und an der Selbstverarbeitung beteiligt sind. Im Vergleich zu Ketanserin oder Placebo wird LSD zu einer verminderten Effizienz beim Aufbau der gemeinsamen Aufmerksamkeit geführt. Diese Ergebnisse bedeuten, dass LSD über das 5HT-System eine Verringerung der selbstbezogenen Verarbeitung und damit eine Verringerung der Differenzierung zwischen dem Selbst und anderen während sozialer Interaktion bewirkt.

Preller, K. H., Schilbach, L., Pokorny, T., Flemming, J., Seifritz, E., and Vollenweider, F. X. (2018) Role of the 5-HT2A Receptor in Self- and Other-Initiated Social Interaction in Lysergic Acid Diethylamide-Induced States: A Pharmacological fMRI Study. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience, 38(14):3603–3611

Distortions of self-experience are critical symptoms of psychiatric disorders and have detrimental effects on social interactions. In light of the immense need for improved and targeted interventions for social impairments, it is important to better understand the neurochemical substrates of social interaction abilities. We therefore investigated the pharmacological and neural correlates of self- and other-initiated social interaction. In a double-blind, randomized, counterbalanced, crossover study 24 healthy human participants (18 males and 6 females) received either (1) placebo + placebo, (2) placebo + lysergic acid diethylamide (LSD; 100 μg, p.o.), or (3) ketanserin (40 mg, p.o.) + LSD (100 μg, p.o.) on three different occasions. Participants took part in an interactive task using eye-tracking and functional magnetic resonance imaging completing trials of self- and other-initiated joint and non-joint attention. Results demonstrate first, that LSD reduced activity in brain areas important for self-processing, but also social cognition; second, that change in brain activity was linked to subjective experience; and third, that LSD decreased the efficiency of establishing joint attention. Furthermore, LSD-induced effects were blocked by the serotonin 2A receptor (5-HT2AR) antagonist ketanserin, indicating that effects of LSD are attributable to 5-HT2AR stimulation. The current results demonstrate that activity in areas of the “social brain” can be modulated via the 5-HT2AR thereby pointing toward this system as a potential target for the treatment of social impairments associated with psychiatric disorders.

SIGNIFICANCE STATEMENT Distortions of self-representation and, potentially related to this, dysfunctional social cognition are central hallmarks of various psychiatric disorders and critically impact disease development, progression, treatment, as well as real-world functioning. However, these deficits are insufficiently targeted by current treatment approaches. The administration of lysergic acid diethylamide (LSD) in combination with functional magnetic resonance imaging and real-time eye-tracking offers the unique opportunity to study alterations in self-experience, their relation to social cognition, and the underlying neuropharmacology. Results demonstrate that LSD alters self-experience as well as basic social cognition processing in areas of the “social brain”. Furthermore, these alterations are attributable to 5-HT2A receptor stimulation, thereby pinpointing toward this receptor system in the development of pharmacotherapies for sociocognitive deficits in psychiatric disorders.

 

Der Subjective Drug Intensity (SDI) und der Mystical Experience Questionnaire (MEQ) werden häufig verwendet, um die durch Psychedelika induzierten subjektiven Erfahrungen zu messen, zusammen mit PET-Scans, welche die 5HT2Ar-Bindung bewerten. In der Studie von Stenbaek et al. (2020) wurde mit dem SDI alle 20 min und dem MEQ am Ende der Sitzung gemessen. Die Daten zeigen, dass während der Erfahrung nach einer Einzeldosis Psilocybin die Echtzeitschätzung der subjektiven Drogenintensität mit dem Prozentsatz der 5HT2Ar-Besetzung korrelierte. Die Autoren vermuten, dass ein längeres Peak-Plateau und eine schnellere Rückkehr zum normalen Wachbewusstsein, wie mit SDI gemessen, zeitliche subjektive Bausteine sind, auf denen sich eine tiefere mystische Erfahrung entfalten kann. Weitere Forschung wird empfohlen, da die Studie die individuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Psilocin nicht untersucht hat.

Stenbæk, D. S., Madsen, M. K., Ozenne, B., Kristiansen, S., Burmester, D., Erritzoe, D., Knudsen, G. M., & Fisher, P. M. (2020) Brain serotonin 2A receptor binding predicts subjective temporal and mystical effects of psilocybin in healthy humans. Journal of Psychopharmacology

Background: Psilocybin is a serotonergic psychedelic with psychoactive effects mediated by serotonin 2A receptor (5-HT2AR) activation. It produces an acute psychedelic altered state of consciousness with a unique phenomenology that can be temporally characterized by three intensity phases: onset of psychoactive effect, a peak plateau and return to normal consciousness.
Aims: We evaluated whether pre-drug brain 5-HT2AR binding predicted the three phases of psilocybin subjective drug intensity (SDI) and retrospective self-report of mystical type experiences in healthy individuals.
Method: Sixteen participants completed a pre-drug [11C]Cimbi-36 positron emission tomography scan to assess 5-HT2AR binding. On a separate day, participants completed a single psilocybin session (oral dose range 0.2–0.3 mg/kg), during which SDI was assessed every 20 min. The Mystical Experience Questionnaire (MEQ) was completed at the end of the session. The three SDI phases were modelled using segmented linear regressions. We evaluated the associations between neocortex 5-HT2AR binding and SDI/MEQ outcomes using linear regression models.
Results: Neocortex 5-HT2AR was statistically significantly negatively associated with peak plateau duration and positively with time to return to normal waking consciousness. It was also statistically significantly negatively associated with MEQ total score.
Conclusion: This is the first study to investigate how individual brain 5-HT2AR binding predicts subjective effects of a single dose of psilocybin. Our findings reinforce the role of cerebral 5-HT2AR in shaping the temporal and mystical features of the psychedelic experience. Future studies should examine whether individual brain levels of 5-HT2AR have an impact on therapeutic outcomes in clinical studies.

Neuroimaging-Studien deuten auf vergleichbare neuronale Aktivierungsmuster in Temporallappenregionen während der REM-Schlafphase und psychedelischen Erfahrungen hin. Ein gemeinsames Merkmal, das in Studien zur phänomenologischen Struktur des Träumens untersucht wird, wird als kognitive Bizarrheit bezeichnet. Es handelt sich dabei um eine seltsame und irrationale Qualität von Träumen, in denen Ereignisse, Wahrnehmungen und Gedanken imaginär und unwahrscheinlich sind. In dieser Doppelblind-Studie wurden die kognitiven Bizarrheits-Scores während einer geführten mentalen Bilderzeugungs-Aufgabe in einem LSD-induzierten Zustand nach dem Peak, mit Placebo und mit LSD nach Vorbehandlung mit Ketanserin gemessen. Die Daten zeigten, dass LSD die kognitive Bizarreness erhöhte, was mit dem subjektiven Verlust von Selbstgrenzen und kognitiver Kontrolle zusammenhing. Die Behandlung mit Ketanserin bewirkte eine 5HT2Ar-Hemmung und das Ausbleiben des traumartigen Effekts. Diese Ergebnisse tragen zum Verständnis der Grundlage der traumhaften Wachheit in LSD-induzierten Zuständen bei, die durch 5HT2A-Rezeptoren reguliert wird.

Kraehenmann, R., Pokorny, D., Vollenweider, L., Preller, K. H., Pokorny, T., Seifritz, E., & Vollenweider, F. X. (2017) Dreamlike effects of LSD on waking imagery in humans depend on serotonin 2A receptor activation. Psychopharmacology, 234(13):2031–2046

Rationale: Accumulating evidence indicates that the mixed serotonin and dopamine receptor agonist lysergic acid diethylamide (LSD) induces an altered state of consciousness that resembles dreaming.
Objectives: This study aimed to test the hypotheses that LSD produces dreamlike waking imagery and that this imagery depends on 5-HT2A receptor activation and is related to subjective drug effects.
Methods: Twenty-five healthy subjects performed an audiorecorded guided mental imagery task 7 h after drug administration during three drug conditions: placebo, LSD (100 mcg orally) and LSD together with the 5-HT2A receptor antagonist ketanserin (40 mg orally). Cognitive bizarreness of guided mental imagery reports was quantified as a standardised formal measure of dream mentation. State of consciousness was evaluated using the Altered State of Consciousness (5D-ASC) questionnaire.
Results: LSD, compared with placebo, significantly increased cognitive bizarreness (p < 0.001). The LSD-induced increase in cognitive bizarreness was positively correlated with the LSD-induced loss of self-boundaries and cognitive control (p < 0.05). Both LSD-induced increases in cognitive bizarreness and changes in state of consciousness were fully blocked by ketanserin.
Conclusions: LSD produced mental imagery similar to dreaming, primarily via activation of the 5-HT2A receptor and in relation to loss of self-boundaries and cognitive control. Future psychopharmacological studies should assess the differential contribution of the D2/D1 and 5-HT1A receptors to cognitive bizarreness.

Kraehenmann und Kollegen verwenden ein ähnliches doppelblindes, placebokontrolliertes Studiendesign zu LSD mit Ketanserin als 5HT2Ar-Antagonist. In dieser Studie untersuchten sie primäres Prozessdenken – ein automatischer Modus mentaler Organisation, der durch Bildfusionen, widersprüchliche und unlogische Ereignisse, Gefühle und Gedanken gekennzeichnet ist und typischerweise während veränderter Bewusstseinszustände (ASC), zum Beispiel beim Träumen, auftritt. DMN charakterisiert sekundäres Prozessdenken, das eine mentale Aktivität auf höherer Ebene ist und auf Reflexion, Anpassungsfähigkeit, Rationalität und Logik basiert. Der Primärindex (PI) wurde verwendet, um das primäre Prozessdenken zu messen, und die kognitive Bizarrheit wurde aus den Scores der mentalen Bilder als Maß für die Traummentation bewertet. Die Ergebnisse legen nahe, dass LSD das primäre Prozessdenken erhöht, und die Autoren schlugen vor, dass psychedelische Zustände hybride Zustände zwischen Wach- und Traumbewusstsein sein könnten, die durch 5HT2A-Rezeptor-Aktivierung induziert werden.

Kraehenmann, R., Pokorny, D., Aicher, H., Preller, K.H., Pokorny, T., Bosch, O.G., Seifritz, E., and Vollenweider, F.X. (2017) LSD Increases Primary Process Thinking via Serotonin 2A Receptor Activation. Front. Pharmacol. 8:814

Rationale: Stimulation of serotonin 2A (5-HT2A) receptors by lysergic acid diethylamide (LSD) and related compounds such as psilocybin has previously been shown to increase primary process thinking – an ontologically and evolutionary early, implicit, associative, and automatic mode of thinking which is typically occurring during altered states of consciousness such as dreaming. However, it is still largely unknown whether LSD induces primary process thinking under placebo-controlled, standardized experimental conditions and whether these effects are related to subjective experience and 5-HT2A receptor activation. Therefore, this study aimed to test the hypotheses that LSD increases primary process thinking and that primary process thinking depends on 5-HT2A receptor activation and is related to subjective drug effects.
Methods: Twenty-five healthy subjects performed an audio-recorded mental imagery task 7 h after drug administration during three drug conditions: placebo, LSD (100 mcg orally) and LSD together with the 5-HT2A receptor antagonist ketanserin (40 mg orally). The main outcome variable in this study was primary index (PI), a formal measure of primary process thinking in the imagery reports. State of consciousness was evaluated using the Altered State of Consciousness (5D-ASC) rating scale.
Results: LSD, compared with placebo, significantly increased primary index (p < 0.001, Bonferroni-corrected). The LSD-induced increase in primary index was positively correlated with LSD-induced disembodiment (p < 0.05, Bonferroni-corrected), and blissful state (p < 0.05, Bonferroni-corrected) on the 5D-ASC. Both LSD-induced increases in primary index and changes in state of consciousness were fully blocked by ketanserin.
Conclusion: LSD induces primary process thinking via activation of 5-HT2A receptors and in relation to disembodiment and blissful state. Primary process thinking appears to crucially organize inner experiences during both dreams and psychedelic states of consciousness.

5HT2A-Rezeptoren werden reichlich in der Amygdala exprimiert, wo die Aktivität durch Psychedelika direkt beeinflusst wird. Die Amygdala ist an der Bedrohungsverarbeitung beteiligt und unter pathophysiologischen Bedingungen könnte ihre Hyperaktivität durch 5HT2Ar-Agonisten moduliert werden, was zu antidepressiven und anxiolytischen Wirkungen führt. In diesem Artikel wurden die Daten einer früheren Studie der Gruppe analysiert, um einen Beitrag zu der wachsenden Zahl von Belegen zu leisten, dass die Auswirkungen von Psilocybin auf die Bedrohungsverarbeitung möglicherweise aus den Veränderungen der Amygdala-Konnektivität resultieren. Die Daten zeigen, dass Psilocybin (in einem placebokontrollierten Setting) die modulatorischen Effekte von visuellen Bedrohungen reduziert. Darüber hinaus schlagen die Forscher ein Modell vor, bei dem reziproke Verbindungen zwischen dem primären visuellen Kortex und der Amygdala sowie zwischen der Amygdala und dem lateralen präfrontalen Kortex entscheidend für die Regulierung negativer Emotionen sind

Kraehenmann, R., Schmidt, A., Friston, K., Preller, K.H., Seifritz, E., and Vollenweider, F.X. (2016) The mixed serotonin receptor agonist psilocybin reduces threat-induced modulation of amygdala connectivity. NeuroImage: Clinical, 11:53-60

Stimulation of serotonergic neurotransmission by psilocybin has been shown to shift emotional biases away from negative towards positive stimuli. We have recently shown that reduced amygdala activity during threat processing might underlie psilocybin's effect on emotional processing. However, it is still not known whether psilocybin modulates bottom-up or top-down connectivity within the visual-limbic-prefrontal network underlying threat processing. We therefore analyzed our previous fMRI data using dynamic causal modeling and used Bayesian model selection to infer how psilocybin modulated effective connectivity within the visual–limbic–prefrontal network during threat processing. First, both placebo and psilocybin data were best explained by a model in which threat affect modulated bidirectional connections between the primary visual cortex, amygdala, and lateral prefrontal cortex. Second, psilocybin decreased the threat-induced modulation of top-down connectivity from the amygdala to primary visual cortex, speaking to a neural mechanism that might underlie putative shifts towards positive affect states after psilocybin administration. These findings may have important implications for the treatment of mood and anxiety disorders.

Mehrere Studien in dieser Liste konzentrieren sich auf die universellen Mechanismen der psychedelisch induzierten 5HT-Rezeptor-Reaktion. Die subjektiven Wirkungen können jedoch zwischen Patienten signifikant variieren. Um die individuelle Variabilität der subjektiven Zustände zu verstehen, haben Candace Lewis und Kollegen die subjektiven Bewertungen in Unterskalen des Five-Dimensional Altered State of Consciousness (5D-ASC) mit hoher Emotionalität bei gesunden Teilnehmern, die entweder eine hohe oder eine niedrige Dosis Psilocybin erhielten untersucht. Die Gruppe, zu der auch Katrin Preller und Franz Vollenweider gehören, stellt die Hypothese auf, dass die Dicke des cingulären Cortex die subjektive Psilocybin-Erfahrung vorhersagen könnte. Tatsächlich sagt die größere Dicke des anterioren cingulären Kortex (aber nicht des kaudalen und posterioren c.c.), der eine hohe Menge an 5HT2A-Rezeptoren exprimiert, höhere subjektive Bewertungen in Subskalen des 5D-ASC voraus.

Lewis, C. R., Preller, K. H., Braden, B. B., Riecken, C., and Vollenweider, F. X. (2020) Rostral Anterior Cingulate Thickness Predicts the Emotional Psilocybin Experience. Biomedicines, 8(2):34

Psilocybin is the psychoactive compound of mushrooms in the psilocybe species. Psilocybin directly affects a number of serotonin receptors, with highest affinity for the serotonin 2A receptor (5HT-2Ar). Generally, the effects of psilocybin, and its active metabolite psilocin, are well established and include a range of cognitive, emotional, and perceptual perturbations. Despite the generality of these effects, there is a high degree of inter-individual variability in subjective psilocybin experiences that are not well understood. Others have shown brain morphology metrics derived from magnetic resonance imaging (MRI) can predict individual drug response. Due to high expression of serotonin 2A receptors (5HT-2Ar) in the cingulate cortex, and its prior associations with psilocybin, we investigate if cortical thickness of this structure predicts the psilocybin experience in healthy adults. We hypothesized that greater cingulate thickness would predict higher subjective ratings in sub-scales of the Five-Dimensional Altered State of Consciousness (5D-ASC) with high emotionality in healthy participants (n = 55) who received oral psilocybin (either low dose: 0.160 mg/kg or high dose: 0.215 mg/kg). After controlling for sex, age, and using false discovery rate (FDR) correction, we found the rostral anterior cingulate predicted all four emotional sub-scales, whereas the caudal and posterior cingulate did not. How classic psychedelic compounds induce such large inter-individual variability in subjective states has been a long-standing question in serotonergic research. These results extend the traditional set and setting hypothesis of the psychedelic experience to include brain structure metrics.