HISTORISCHE PERSPEKTIVE

Die “psychedelischen Effekte” von Ketamin – im Sinne der Erzeugung mehr oder weniger bedeutsamer veränderter Bewusstseinszustände – wurden bereits im vorigen Jahrhundert identifiziert. Im Jahr 1998 untersuchten Bowdle und Kollegen subanästhetische Dosen von Ketamin bei gesunden Probanden und stellten fest, dass diese Effekte dosisabhängig sind und linear mit den stationären venösen Plasmaketaminkonzentrationen zusammenhängen.
Die Wirksamkeit von Ketamin in der Behandlung von Depressionen war etwas, das Krystal und Kollegen (2019) nicht erwartet hatten, als sie es vor über 20 Jahren erstmals untersuchten (Krystal et al., 1999 und Berman et al., 2000). Seitdem hat die Einführung von Ketamin zu einer Ablehnung der “Monoamin-Hypothese der Depression” geführt – anstelle eines Mangels an Monoaminen (einem Neurotransmitter) könnten auch andere Mechanismen zur Entstehung von Depression beitragen. Der Paradigmenwechsel, der durch die Untersuchung der Wirkung von Ketamin auf das Gehirn gefunden wurde, liegt in der Erkenntnis, dass kortiko-limbische Mechanismen bei Depression eine Rolle spielen. Wie in den folgenden Abschnitten diskutiert, spielen die glutamatergen und GABAergen Signalwege eine wichtige Rolle in der Entstehung von Depressionen.

MOLEKULARE EIGENSCHAFTEN

Um die Funktion von Ketamin auf molekularer Ebene zu verstehen, untersuchen Forscher oft seine neuronalen Zielrezeptoren. Eldufani und Kollegen (2018) untersuchten die Pharmakologie von Ketamin, das ein Inhibitor unter anderem von NMDA-Rezeptoren ist, die Signalwege aktivieren, die zu dissoziativer Anästhesie führen.
Ein Review von Jelen, Young und Stone (2021) taucht tiefer in die biochemischen und physiologischen Effekte (Pharmakodynamik) von Ketamin ein. Die Studie untersuchte die verschiedenen Mechanismen und zeigte, dass Arketamin, obwohl weniger gründlich untersucht, potenziell größere Wirksamkeit bei weniger akuten Nebenwirkungen bieten kann. Die AMPA-Rezeptor-Aktivierung spielt bei den antidepressiven Wirkungen von Ketamin eine Rolle, aber die spezifischen Signalwege müssen noch weiter untersucht werden. Nachgelagert zu diesen Effekten beeinflusst Ketamin auch die BDNF-TrkB-, mTORC1- und ERK-Signalisierung. Ketamin und seine Metaboliten interagieren auch mit Serotonin-Rezeptoren, hemmen die Dopamin-Aufnahme und interagieren mit der Darm-Hirn-Achse.

KETAMIN BEI DEPRESSION

Die Zahl der Studien, die Ketamin als mögliche neuartige Behandlung von Depressionen untersuchen, ist in den letzten zehn Jahren stetig gewachsen. Noch schneller, seit dem 2017 veröffentlichten, umfassenden Leitfaden von Sanacora et al. zur sicheren und effektiven Anwendung von Ketamin bei der Behandlung von Stimmungsstörungen.
Im Jahr 2018 veröffentlichten Ionescu und Kollegen einen umfassenden Überblick über 47 Neuroimaging-Studien, in denen die Auswirkungen von Ketamin im Gehirn untersucht wurden, und beschrieben mehrere sich abzeichnende Muster, die für diese Effekte verantwortlich sein könnten. Die Forscher identifizierten die Verringerung des Blutflusses im subgenualen anterioren cingulären Kortex und dem orbitofrontalen Kortex als einen möglichen Mechanismus hinter dem Dissoziationseffekt. Obwohl nicht von allen überprüften Studien konsistent berichtet, könnte diese spezielle, zur Dissoziation führende, Wirkung von Ketamin, eine wichtige Rolle in der antidepressiven Wirkung spielen. Die Hemmung des Default Mode Network (DMN) gekoppelt mit selbstüberwachender Verhaltensweisen könnte wesentlich zur Stimmungsverbesserung und erhöhten emotionalen Kontrolle beitragen. Andere Studien schlugen weitere Kandidatenmechanismen vor. Zanos und Gould (2018) diskutierten GABAerge synaptische Hemmung, BNDF-Signalisierung und NMDA-Rezeptor-Hemmung-unabhängige Mechanismen. In einer weiteren Veröffentlichung von Zanos, Gould und Kollegen (2018) wurde ein konvergenter Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Ketamin im Gehirn vorgeschlagen. Nugent et al. (2019) untersuchten die Gamma-Wellen-Oszillationen in der antidepressiven Reaktion auf Ketamin, während Siegel und Kollegen (2021) sich auf die Konnektivität im limbischen System und dem Frontallappen konzentrierten.

DIE ROLLE VON GLUTAMAT

Die psychoseähnlichen Effekte der Ketaminverabreichung, die höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des NMDA-Rezeptors zurückzuführen sind, wurden in zahlreichen Studien untersucht. Interessanterweise beobachteten Deakin und Kollegen (2008), dass die Steigerung der Glutamat (Glu)-Freisetzung ein wichtiger Vermittler der subjektiven Effekte von Ketamin sein könnte.
Die Komplexität des Glutamat-Systems wurde von Murrough und Kollegen (2017) weiter erforscht; die hemmende Wirkung von Ketamin könnte über eine Abnahme der Aktivität von hemmenden GABA-Rezeptoren zur Wiederherstellung einer gesunden Glu-Signalisierung beitragen. Obwohl Ketamin sowohl zur Förderung als auch zur Hemmung der Glu-Signalisierung führt, könnte die antidepressive Wirkung auch aus NMDA-Rezeptor-unabhängigen Mechanismen resultieren.
Die Hypothesen der “Glutamat-Hemmung” und “Glutamat-Aktivierung” wurden auch in einem Review diskutiert, das von Forschern unter der Leitung von Abdallah (zusammen mit dem in #1 erwähnten John Krystal) veröffentlicht wurde, die ein Modell der synaptischen Konnektivität vorschlugen, das die extrasynaptischen Glu-Spiegel und die NMDA-Rezeptor-Expressionslevel berücksichtigt. Insgesamt scheint es, dass die Modulation der Glutamatfreisetzung, sowohl die Hemmung als auch die Freisetzung, zur Wirkung von Ketamin beitragen.

SUIZIDALE IDEATION            

Suizidgedanken (suizidale Ideation, SI) ist ein Phänomen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man an Suizid denkt, ihn in Erwägung zieht oder aktiv plant. Bei Menschen, die an psychischen Störungen leiden, leidet ein überdurchschnittlich hoher Prozentsatz auch an SI. Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen, aber Ketamin zeigt sich vielversprechend in der schnellen Senkung der Werte von SI-Messungen.
Eine randomisierte kontrollierte Studie (randomized controlled trial, RCT) mit 80 Teilnehmern, die an Depressionen litten, zeigte, dass einmalige Behandlung mit Ketamin (versus Midazolam, einem aktiven Placebo) zu einer signifikanten Reduktion der suizidalen Ideation führte. Grunebaum und Kollegen (2018) fanden heraus, dass innerhalb von 24 Stunden 55% der Probanden (versus 30% in der Placebogruppe) eine 50%ige oder größere Reduktion der SI-Werte aufwiesen. Ein Teil dieses Effekts wurde durch die allgemeine Stimmungsverbesserung vermittelt. Bei fortgesetzter Behandlung blieb die Reduktion der SI über die gesamten sechs Wochen des Studienverlaufs erhalten.
Eine Meta-Analyse von Wilkinson und Kollegen (2018) mit 167 Patienten, die an einer psychischen Störung und Suizidgedanken litten, ergab, dass Ketamin zu mäßigen bis großen Verbesserungen der SI führte. Diese Meta-Analyse bewertete die unmittelbare Erleichterung, die Ketamin bietet, und postulierte, dass die Wirkung auf SI teilweise unabhängig von Änderungen der psychischen Gesundheitsscores ist.
Eine aktuelle Studie von Can und Kollegen (2021) liefert weitere Belege für die positiven Auswirkungen von Ketamin auf SI. Die Studie mit 32 Teilnehmern, die an chronischer SI litten, wurde mit einem Open-Label-Design durchgeführt – jeder Proband erhielt Ketamin. Die Gruppe verwendete sechs wiederholte orale Dosierungen über sechs Wochen. Die Daten zeigen, dass sogar vier Wochen nach der Studie 50% der Teilnehmer über eine signifikante Verbesserung berichteten. Dies zeigt, dass die positiven Effekte bei wiederholten Dosierungen über mehrere Wochen anhalten können und bietet eine mögliche Behandlung für akute SI-Fälle.

ELEKTROKONVULSIONSTHERAPIE

Die Elektrokonvulsionsherapie (EKT) verwendet kleine elektrische Ströme, um Krampfanfälle im Gehirn auszulösen. Über mehrere Mechanismen kann diese Behandlung zu positiven Ergebnissen bei Menschen führen, die an Depression, Manie und Schizophrenie leiden. Obwohl die Behandlung wirksam ist, kann sie zu vorübergehendem Gedächtnisverlust und anderen unerwünschten Wirkungen führen. Derzeit ist die EKT ein Standardverfahren zur Behandlung schwerer Depressionen.
Basso und Kollegen (2020) verglichen bei 50 Patienten wiederholte Dosen von Ketamin mit EKT. Sie fanden heraus, dass beide zu ähnlichen Verbesserungen der Depressionswerte führten. Ketamin führte auch zu Verbesserungen der Hirnfunktionen, während die EKT zu geringen Verschlechterungen führte.
Eine breitere Perspektive wurde im aktuellen Review von Veraart und Kollegen (2020) untersucht. Die Forscher überprüften Studien, die EKT- und Ketamin-Behandlungen kombinierten, und fanden keine schlüssigen Beweise dafür, dass Ketamin effektiver ist. Die antidepressive Wirkung setzt zwar schneller ein, ist aber auch flüchtiger.
Bei der Kombination beider Behandlungen bei denselben Patienten, in einer Population, die von der EKT allein nicht profitierte, wurden positive Effekte gefunden, die sieben Tage lang anhielten. Eine Studie von Jianjing Zang und Kollegen (2020) fand, dass die Kombination auch zu verringerter Konnektivität im Default Mode Network (DMN) führte.
Insgesamt ist noch nicht klar, ob Ketamin die EKT in der MDD-Behandlung vollständig ersetzen könnte.

ESKETAMIN

Wie bereits in der Einleitung erwähnt, kann Ketamin in zwei verschiedenen Enantiomeren oder einem (Rassen-)Gemisch aus beiden verabreicht werden. Ein systematischer Review und Metaanalyse von über 1800 Verabreichungen untersuchten die Wirkungsunterschiede zwischen Esketamin und dem racemischen Gemisch bei Depressionen. Bahji und Kollegen (2020) fanden heraus, dass das racemische Ketamin in den 24 von ihnen untersuchten Studien zu einem größeren Gesamtansprechen und niedrigeren Abbruchraten führte. Weitere Studien sind notwendig, um die genauen Unterschiede in den Wirkungen von r-Ketamin, s-Ketamin und dem racemischen Gemisch zu ermitteln.

PTBS

Patienten, die an einer chronischen posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) leiden, haben nach der Behandlung mit Ketamin deutliche Verbesserungen gezeigt. Eine Doppelblindstudie mit der aktiven Placebo-Kontrolle Midazolam von Feder und Kollegen (2021) ergab, dass zwei Wochen nach sechs Ketamin-Infusionen 67% der Gruppe (gegenüber 20% in der Kontrollgruppe) positiv auf die Behandlung ansprachen. Der mittlere CAPS-5-Score (ein Maß für PTBS-Symptome) war um 12 Punkte niedriger als in der Kontrollgruppe. Die Effekte blieben im Durchschnitt einen Monat lang erhalten. Danach erreichte die Hälfte der Responder (von den anfänglichen 67% der Teilnehmer) wieder einen hohen Wert auf der PTSD-Skala. Diese Studie zeigt, dass eine längere Behandlungsdauer eine Verlängerung der Behandlungseffekte von Ketamin bei psychischen Störungen verspricht.
Ein früherer Review der Literatur durch Felix Liriano und Kollegen (2019) zeigte nur Effekte, die bis zu zwei Wochen andauerten, und es wurde nur über eine frühere Doppelblindstudie berichtet. Der Review kam auch zu dem Schluss, dass es keine Sicherheitsprobleme gab und dass bis zu 49mg/70kg keine unerwünschten Ereignisse berichtet wurden.

SUBSTANZKONSUMSTÖRUNG

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Wirksamkeit von Ketamin findet sich in seiner Wirkung in der Behandlung von Patienten, die an Substanzkonsumstörungen (substance use disorders, SUDs) leiden. Es hat sich gezeigt, dass eine Ketaminbehandlung nach der Entgiftung Abstinenz von Alkohol und Heroin verlängert.

Bereits eine frühe Studie von Kruptsky und Grinenko (1997) zeigte, dass ein Jahr nach der Behandlung 66% der mit Ketamin behandelten Gruppe gegenüber 24% der konventionell behandelten Gruppe alkoholabstinent blieben. Der Studie mit über 200 Teilnehmern fehlte allerdings die Randomisierung und Verblindung. Die Teilnahme an der Ketamingruppe basierte auf Motivation und Probanden wussten, wer Ketamin erhielt und wer nicht.
Ezquerra-Romano und Kollegen (2018) überprüften die aktuelle Literatur und fanden heraus, dass Ketamin das Craving nach Kokain bei Freizeitkonsumenten reduziert. Die Effekte der Neuroplastizität und möglicherweise die Blockierung der Rekonsolidierung drogenbezogener Erinnerungen zeichnen sich als die möglichen Mechanismen ab, die bei dieser Beobachtung eine wichtige Rolle spielen.

KETAMIN UND ‘KLASSISCHE’ PSYCHEDELIKA

Ketamin und klassische Psychedelika (LSD, Psilocybin) teilen die schnell zu therapeutischen Ergebnissen führende (normalerweise innerhalb von 24 Stunden) akute Wirkung. Beide Substanztypen führen zu akuten Veränderungen in der Aktivität der Gehirnnetzwerke und, wie oben beschrieben, zu subtileren Langzeitveränderungen. Obwohl Unterschiede es Unterschiede gibt, werden einige sich überschneidende Mechanismen in Gang gesetzt.
Savalia und Kollegen (2020) stellten ein Rahmenwerk auf, das vorschlägt, dass sowohl Ketamin als auch klassische Psychedelika Erregbarkeitseffekte an den Dendriten (Informationsempfängern) der Gehirnzellen induzieren. Dieses Modell überschneidet sich mit den Ergebnissen von Jelen et al. (2021), die im Abschnitt “Molekulare Eigenschaften” erwähnt wurden. Der neuronale Kalziumeinstrom und die Akkumulation führen zur Hochregulierung von Neurotrophinen, die für die Synapsenbildung entscheidend sind, wie BDNF, mTOR und TrkB. Ketamin und Psychedelika haben beide diesen Effekt, der zu einer Erhöhung der neuronalen Plastizität führt.
Das glutamaterge System spielt bei der Wirkung beider Substanztypen eine Rolle, so Kadriu und Kollegen (2020). Ein Glutamat-Anstieg, speziell in den Schicht-V-Pyramiden-Neuronen mit Serotonin-Rezeptoren, wurde in Studien mit klassischen Psychedelika gefunden. Dennoch sind viele der Überschneidungen und unterschiedlichen Wirkungen beider Substanztypen noch nicht erforscht.
Interessanterweise können Ketaminerfahrungen aufgrund der Wahrnehmungsveränderungen und des “Afterglow-Effekts” psychedelischen Erfahrungen ähneln. Sumner et al. (2021) schlagen vor, dass die zur Messung der psychedelischen Erfahrung verwendeten Fragebögen zwar für die psychedelische Wirkung von Ketamin unzureichend sein könnten, die Effekte aber wahrscheinlich zur langfristigen antidepressiven Wirkung von Ketamin beitragen.

NEUROPLASTIZITÄT

Veränderungen in der dendritischen Stachel-Morphologie und Stacheldichte sind mögliche Marker für chronischen Stress und Depression. Die Studie von Sumner und Kollegen (2020) untersucht die Auswirkungen von Ketamin auf Neuroplastizität durch Bewertung von Veränderungen in der prädiktiven Kodierung (predictive coding) bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression, basierend auf der Annahme, dass die Unempfindlichkeit gegenüber Vorhersagefehlern eines der Merkmale der Depression ist. Ergebnisse dieser doppelblinden, aktiven, placebokontrollierten Studie legten nahe, dass Ketamin einen positiven Effekt auf Kurzzeitplastizität durch Wiederherstellung der Empfindlichkeitsdefizite für Vorhersagefehler haben könnte. Dieser Effekt könnte die sensorische Kontextsensitivität verbessern, die durch Rumination und Müdigkeit bei MDD-Patienten reduziert ist. Obwohl die Studie einige Einschränkungen aufwies, wie z. B. das Fehlen einer gesunden Kontrollgruppe und die Tatsache, dass einige Patienten während des Studienverlaufs mit Antidepressiva behandelt wurden, weisen die Daten auf das Potenzial von Ketamin zur Verbesserung der Kurzzeitplastizität und der Empfindlichkeit gegenüber Vorhersagefehlern hin.

PALLIATIVMEDIZIN AND SCHMERZTHERAPIE

Schließlich wurde Ketamin auch im Kontext der Palliativmedizin untersucht. Da klassische Psychedelika zuvor positive Effekte auf Angst und depressive Symptome bei Krebspatienten gezeigt haben (Griffiths & Johnson, 2016), scheint es lohnenswert, die gemeinsamen Effekte mit Ketamin bei terminalen Patienten zu untersuchen. Goldman und Kollegen (2019) überprüften die Literatur und fanden heraus, dass Ketamin die Depressionsscores in einer Palliativpatientenpopulation verbesserte.
Eine weitere Studie zu Ketamin fand gemischte Ergebnisse zur analgetischen (schmerzlindernden) Wirkung bei Palliativpatienten. Die rezente Untersuchung von Falk und Kollegen (2020) fand heraus, dass Ketamin zwar Angstzustände, nicht aber Depressionen und Schmerzwerte senkte. Nichtsdestotrotz kann die Wirkung der Ketaminverabreichung in der Endphase des Lebens eine Linderung der psychischen Belastung bewirken und die Lebensqualität bei Patienten im Endstadium erhöhen.