uniMIND Symposium 2022 – Program Booklet

PBL Material

The Department of Psychopharmacology at Maastricht University, uniMIND Maastricht, and the MIND Foundation invite you to the uniMIND Symposium 2022 on April 9th at the SBE Aula in Maastricht, NL, and via livestream.

This year’s symposium discussions revolve around Synergies and Crossroads in Psychedelic Research and Therapy. The program contains excellent academic presentations, interactive group discussions, and still more: as a direct result of the discussions phase (organized as a PBL-session), each group will assign a representative to partake in a panel discussion.

Online participation is entirely free. On-site attendance is limited to 150 tickets that cost 10 Euros. All funds are used exclusively in support of the event.

 

To attend online, please register via the form below

Online Participation (Form)

* * * * *

Join us for the third uniMIND Central Session with James B. Close and Julia Bornemann to discuss their research article Co-design of Guidance for Patient and Public Involvement in Psychedelic Research, Front. Psychiatry, 30 September 2021.

***

The uniMIND Program

uniMIND is the MIND Foundation’s international journal club network. With more than 25 groups at universities worldwide, uniMIND provides a well-connected platform for intellectual exchange and mutual academic support in the field of psychedelic research. To learn more about uniMIND, to join or start a group, visit our uniMIND page.

We also recommend connecting to our uniMIND community on the MIND Community Platform. Here we schedule events, discuss feedback and ideas, and more.

***

uniMIND Central Sessions

Monthly web-based journal club meetings, open to everyone in and around the uniMIND community. We invite academic authors to discuss their very own publications with us.

For every session, there will be one selected text that we share here in the event description. Please make sure to read the article in advance, prepare questions and feedback. Having the authors present at our sessions can be a huge benefit in your understanding of the text and its context.

The uniMIND Central Sessions discussion format is a semi-structured conversational exchange. It is facilitated by the session host and open to input and questions from guests at any given time.

Download the Article here

 

Join here: https://zoom.us/j/95125702690

 

Exploring structures and processes emerging around psychedelic research

Join us for a day on the integration of research across disciplines and practice, and explore with us innovative tools to solve some of the complex problems of today.

The event is all-free and will take place via Zoom. Invitation links will be sent via mail to all registered guests (RSVP below).

With

and

Full schedule and Call for Speakers here.

Link to join Webinar

https://us02web.zoom.us/j/89167259444

 

Already in the early years of the new millennium, Prof. Evgeny Krupitsky and his team used Ketamine in the treatment of opioid addiction in pioneering clinical studies. In one of these projects, seventy detoxified opioid addicts received either a low, sub-psychedelic dose of Ketamine or a high, psychedelic dose of Ketamine, both supported by accompanying psychotherapy in a randomized trial. Prof. Kupitsky will talk about the implications and results for his groundbreaking work that will inspire other clinicians in the years to come.

 blog-treated_cptsd (1)  blog-treated_cptsd (1)

La Ketamina Nella Trapia Contestuale Del Trauma: 

Il Paradosso Della Dissociazione ne PTDS (Complesso)

 

Modificato da Veronica Migliozzi

  • Blog
  • Science
  • Perspective
  • 15 minutes
Marzo 12, 2021
Share

Founding Director of NSU's Trauma Resolution & Integration Program

Steven N. Gold, PhD, is retired from a full professorship but continues to be active in the areas of Clinical Psychology and Forensic Psychology, with an emphasis on psychological trauma, dissociative disorders, Complex PTSD, and Contextual Trauma Therapy.

View full profile ››

Clinical Psychologist

Michael Quinones, PhD, research and clinical interests focus on the neurobiology and phenomenology of altered states of consciousness and their therapeutic implications in trauma and dissociation.

View full profile ››

Dichiarazione di non responsabilità: questo post sul blog è stato tradotto e modificato da volontari. I contributori non rappresentano la MIND Foundation. Se noti errori o ambiguità nella traduzione, faccelo sapere – siamo grati per qualsiasi miglioramento. Se vuoi sostenere il nostro progetto sul multilinguismo, contattaci per entrare a far parte del MIND Blog Translation Group!

 

La dissociazione indotta dalla ketamina in un contesto psicoterapeutico potrebbe esercitare un effetto terapeutico per il disturbo da stress post-traumatico (complesso) creando una distanza esperienziale attraverso la dissociazione, cosa che permetterebbe ai sopravvissuti del trauma di affrontare e risolvere la materia traumatica senza esserne sopraffatti.

Steven Gold, PhD e Michael Quinones, PhD, sono entrambi psicologi clinici che lavorano con i sopravvissuti di C-PTSD in ambito privato. In questo post esporranno le loro prospettive su C-PTSD, dissociazione e ketamina parlando dalla loro personale esperienza di lavoro con la psicoterapia assistita con ketamina.

Cos’è il PTSD complesso?

Esattamente 40 anni dopo il riconoscimento ufficiale del disturbo post-traumatico da stress (PTSD) come condizione psicopatologica diagnosticabile,1 è sorprendente notare quanto siano cambiate e allo stesso tempo quanto poco siano cambiate le cose riguardo a questo argomento. Sembra che i traumi e il loro impatto siano diventati onnipresenti: i resoconti di incidenti traumatici, i loro risvolti psicologici e un pot-pourri di trattamenti per affrontare il trauma sono ovunque a livello mediatico. La letteratura scientifica sul trauma ha subito una crescita esponenziale negli ultimi decenni, è passata da essere praticamente inesistente nella metà del XX secolo a letteralmente migliaia di pubblicazioni all’anno nell’ultimo periodo. Eppure, in quanto professionisti specializzati nel trattamento dei disturbi legati al trauma, veniamo regolarmente contattati da potenziali clienti (compresi quelli che risiedono nelle più grandi aree metropolitane degli Stati Uniti) che non sono riusciti a trovare un professionista della salute mentale che sembri veramente esperto nel trattamento del trauma. Al contrario, spesso ci vengono riferiti cicli di terapia senza fine e interventi inopportuni o mal concepiti che invece di migliorare hanno esacerbato le loro difficoltà legate al trauma.

Nonostante alcune forme di terapia per gli eventi traumatici siano state ampiamente studiate e identificate come altamente efficaci, vi sono prove crescenti che al di fuori del laboratorio, nella vita reale, il livello di efficacia di questi approcci sia notevolmente inferiore. Studi di ricerca clinica mostrano che in ambienti comunitari, in media, circa il 50% dei pazienti abbandona prematuramente il trattamento2-3 e che a causa del trattamento, alcuni pazienti sperimentano addirittura un peggioramento dei sintomi e una diminuzione in vari domini di funzionamento.3-4

A complicare ulteriormente le cose, è ben documentato come il trauma sia correlato a una serie di sindromi diverse e spesso presenti in comorbidità con il PTSD. Disturbi dissociativi, dipendenze patologiche associate a condotte impulsive, depressione grave e disturbo borderline di personalità sono alcune tra le principali diagnosi, ma assolutamente non le uniche, che possono essere associate a una storia di trauma.5-6 Quando questi disturbi derivano da un trauma, il mancato riconoscimento della loro origine può seriamente limitare l’efficacia dei trattamenti.

Una sindrome meno nota ma molto diffusa è il disturbo da stress post-traumatico complesso (C-PTSD), una costellazione di difficoltà psicopatologiche descritta per la prima volta dalla psichiatra di Harvard Judith Herman all’inizio degli anni ’90.  A lungo il C-PTSD è stato fonte di controversie e solo recentemente sono emerse ricerche che supportano la sua validità come entità psicopatologica a sé stante,9-10   ed è proprio grazie a questo che il disturbo è stato esplicitamente riconosciuto nell’undicesima edizione della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-11).10-11 Nel C-PTSD sono compresi tutti i criteri del PTSD ma in più viene inclusa una triade sintomatologica generalmente  conosciuta come disturbi dell’auto-organizzazione/ nell’organizzazione del sé e costituita da: un concetto di sé permanentemente negativo, problemi continui nelle relazioni interpersonali e difficoltà nella regolazione delle emozioni. 12

L’inclusione del C-PTSD nello schema di classificazione segna un punto di svolta particolarmente importante nella psicologia del trauma in quanto alcuni studi empirici indicano che C-PTSD sia sensibilmente più comune rispetto all’insieme di difficoltà che compongono il PTSD.12

Originariamente il C-PTSD è stato proposto come prodotto da incontri ripetuti o prolungati con eventi traumatici,7 ed anche se questo sembra essere vero, i risultati delle ricerche suggeriscono che il C-PTSD sia associato ad un’estensiva esposizione ad esperienze traumatiche nel corso dell’’infanzia.6,12-14 Porre più attenzione al fatto che il disturbo sia radicato nelle avversità della prima infanzia può cambiare il modo in cui guardiamo questa patologia; ciò vuol dire che le tre componenti dei disturbi dell’auto-organizzazione possono essere intese non solo come conseguenze dirette dell’evento traumatico, ma anche come disturbi dello sviluppo derivanti dall’essere allevati in ambienti interpersonali che non supportano adeguatamente lo sviluppo psicologico.

La Neurobiologia del C-PTSD

Per apprezzare il potenziale degli approcci psichedelici nel promuovere le trasformazioni psicologiche alla base della risoluzione del PTSD, è fondamentale acquisire familiarità con la neurobiologia dello sviluppo di questo disturbo. Le strutture neurologiche del cervello si sviluppano in reti di connettività (reti di connettività intrinseca), ciascuna delle quali è associata a funzioni specifiche come occuparsi di compiti specifici, richiamare/ricordare informazioni autobiografiche o esperienze passate, mantenere il senso di sé e occuparsi dell’ambiente esterno.20 Le ricerche hanno dimostrato che le esperienze di attaccamento sicuro, che includono ricevere affetto e attenzione e un buona reattività da parte dei caregivers, sono essenziali per lo sviluppo e la crescita del cervello umano e per i modelli adattativi di connettività funzionale tra le diverse strutture neurologiche.16-17

La ricerca sulla neurobiologia e fenomenologia del processo di traumatizzazione ha dimostrato che sia le esperienze traumatiche sia l’assenza di esperienze di attaccamento sicuro, possono influenzare negativamente i processi biologici di sviluppo cerebrale e portare a modelli aberranti di funzionalità e connettività neurale.18-19  Tutto ciò include problemi di proliferazione e di potatura neuronale e sinaptica, con conseguente alterazione dell’attività cerebrale sia all’interno che tra le strutture neurologiche specifiche implicate. 21-22 Diversi studi supportano fortemente l’idea che queste forme di avversità possano compromettere lo sviluppo di diverse strutture neurologiche essenziali come l’ippocampo, l’amigdala, la corteccia cingolata e quella insulare e le cortecce prefrontale, temporale e parietale.22-23

Gli adulti con diagnosi di disturbo da stress post-traumatico, sintomi dissociativi e di personalità borderline sembrano avere una connettività funzionale significativamente alterata tra queste strutture neurologiche, le quali a loro volta possono interrompere le reti di connettività funzionale intrinseca 5-6 (es Default Mode Network). Queste interruzioni possono essere viste come corrispondenti ad un’ampia gamma di sintomi come iperarousal, dissociazione, umore depresso, pensieri negativi, senso negativo di sé e flashback che costituiscono PTSD, C-PTSD e gli altri disturbi correlati al trauma.

Una panoramica sulla terapia del trauma contestuale

Da 30 anni a questa parte lavoriamo su un quadro teorico evolutivo al fine di comprendere il C-PTSD e fornire un trattamento basto su questa prospettiva concettuale: la Terapia del trauma contestuale.15 Sotto molti punti di vista, il modello della Terapia del trauma contestuale è del tutto in linea con le ultime evidenze emerse dagli studi sul C-PTSD. Secondo noi il C-PTSD deriva non solo da eventi deleteri accaduti a un bambino (quindi, i traumi) ma anche dalla mancanza di influenze benefiche (quindi, da privazioni nello sviluppo). L’impatto traumatico di un abuso è associato ai sintomi del disturbo da stress post-traumatico mentre le tre componenti dei disturbi dell’organizzazione del sé includono al loro interno le principali conseguenze dovute alle deprivazioni nel corso dello sviluppo psicomotorio. Queste privazioni durante lo sviluppo possono essere attribuite all’essere cresciuti in un contesto interpersonale non sufficientemente stimolante ed incapace di soddisfare i bisogni  evolutivi di base del bambino come l’affetto e la validazione; è proprio in virtù di questa riflessione che abbiamo aggiunto il termine contestuale a Terapia del trauma (Terapia del trauma contestuale).

Questo contesto di privazione rende i soggetti che vi sono sottoposti più vulnerabili all’abuso, incrementa il rischio di traumatizzazione in risposta a casi di violenza interpersonale, aumenta le probabilità che questi soggetti ridivengano vittime nel corso delle loro vite (fenomeno noto come rivittimizzazione), e promuove l’assunzione di comportamenti disfunzionali compresi quelli dovuti ai disturbi dell’organizzazione del sé.

Conseguentemente, la terapia del trauma contestuale propone che la risoluzione del C-PTSD debba essere incentrata prima di tutto sulla compensazione delle mancanze durante lo sviluppo, al fine di supportare le capacità di resilienza funzionale del soggetto.

L’aumento della resilienza e della stabilità può essere visto come il preludio necessario per affrontare e risolvere eventi potenzialmente molto complicati come i traumi. A causa di diverse alterazioni nello sviluppo, i sopravvissuti allo C-PTSD possono essere limitati nelle loro capacità di adattamento, e sono quindi più esposti ad un peggioramento della loro condizione piuttosto che ad una risoluzione nel momento in cui vengono a trovarsi dinanzi a una situazione traumatica molto intensa.

Per ovviare questo problema, è possibile affrontare innanzitutto le tre componenti dei disturbi dell’organizzazione del sé, nel C-PTSD, attraverso: 1) lo sviluppo di una relazione terapeutica coerente e di fiducia che possa fungere da “laboratorio” per l’acquisizione di abilità interpersonali; 2) la facilitazione dell’elaborazione cognitiva di convinzioni irrazionali che sostengono un’immagine negativa di sé; e 3)  l’acquisizione di abilità comportamentali volte a permettere un’adeguata espressione dei contenuti emotivi e una sufficiente regolazione degli impulsi.

Riassumendo, la Contextual Trauma Therapy è un trattamento eclettico basato su una vasta gamma di approcci ma che pone alla sua base la premessa che i disturbi dell’auto-organizzazione non siano da attribuire prevalentemente a eventi deleteri dovuti a trauma infantili, quanto all’essere cresciuti in un contesto interpersonale incapace di modulare e trasmettere le adeguate capacità di auto-organizzazione. Stando così le cose, non ci si può aspettare che il trattamento del trauma preso singolarmente riesca a migliorare questo tipo di difficoltà. Al contrario, essendo gravosa e potenzialmente destabilizzante, un’attenzione diretta e intensiva nelle prime fasi del trattamento potrebbe aggravare in maniera radicale i problemi nel organizzazione del sé del paziente.

Il potenziale della ketamina in aggiunta alla psicoterapia nel favorire la risoluzione del  C-PTSD.

Gli ultimi decenni sono stati contrassegnati da progressi sostanziali nella ricerca sull’utilizzo di sostanze psichedeliche (come psilocibina, ayahuasca, LSD, MDMA e ketamina) nel trattamento di un’ampia gamma di problematiche legate alla salute mentale e ai disturbi psicologici. Tra gli psichedelici classici e non, la ketamina suscita il nostro interesse per diversi motivi e cosa ancora più importante, il suo utilizzo si è dimostrato benefico per pazienti affetti da diversi disturbi psicologici tra cui PTSD, dissociazione, depressione, ansia e disturbi da uso di sostanze.29-31

In contrasto con gli psichedelici classici, la ketamina è stata definita “psichedelico dissociativo” o “farmaco dissociativo”. In effetti, gli effetti dissociativi della ketamina erano già stati evidenziati all’ epoca della sua scoperta in seguito ai suoi primi utilizzi come anestetico .32 Studi più recenti descrivono come la somministrazione di ketamina determini esperienze dissociative dose-dipendenti come depersonalizzazione, derealizzazione, distorsione del tempo, e amnesia 33-34 ; Sorprendentemente, è stato scoperto che le esperienze di depersonalizzazione e la derealizzazione acute dopo ketamina sono predittive degli effetti antidepressivi del farmaco.35-36

Recenti ricerche sugli effetti neurobiologici della ketamina fanno luce sui meccanismi attraverso i quali la ketamina svolge i suoi effetti terapeutici. La ketamina promuove la neuroplasticità sia attraverso la ‘sinaptogenesi’ (creazione di nuove sinapsi tra i neuroni) che la ‘neurogenesi’ (crescita di nuovi neuroni).30 Inoltre, la ketamina si lega direttamente ai recettori del glutammato, neurotrasmettitore implicato nel cambiamento della connettività funzionale tra diverse strutture neurologiche (corteccia prefrontale, ippocampo, corteccia cingolata anteriore e gangli della base), e determina l’alterazione della connettività funzionale dei grandi network cerebrali attraverso un meccanismo di “disaccoppiamento”/”accoppiamento” di specifici centri all’interno della rete.37-38 In un contesto terapeutico, questo può aiutare a migliorare la connettività alterata all’interno e tra le strutture neurali che potrebbero essere danneggiate a causa dei traumi e/o alterazioni nello sviluppo.

In accordo a quanto detto, i cambiamenti neurobiologici correlano con lo stato di coscienza alterato dopo ketamina, come la riduzione dell’anedonia (l’incapacità di provare piacere), la distorsione del tempo e la depersonalizzazione.37-39

Facendo parte della sintomatologia debilitante del C-PTSD e di altri disturbi legati al trauma, le esperienze dissociative sono tipicamente associate a esperienze di trauma e/o di privazione. Quando provocata dalla ketamina, invece, la dissociazione sembra esercitare un effetto terapeutico attraverso alterazioni neurobiologiche e fenomenologiche della coscienza. Riteniamo che possa essere così perché la ketamina ha due caratteristiche che possono essere terapeutiche in questa popolazione: 1) gli effetti dissociativi indotti dalla ketamina permettono di creare una distanza esperienziale che permette ai sopravvissuti al trauma di processare il materiale traumatico senza esserne sopraffatti, e 2) Le proprietà  promotrici la neuroplasticità della ketamina pongono le basi per una correzione dei disturbi dello sviluppo.

Mentre la dissociazione è solitamente pensata in termini di manifestazioni come la depersonalizzazione e l’amnesia, troviamo concettualmente utile tenere presente che la parola dissociazione significa essenzialmente disconnessione. La dissociazione può manifestarsi come disconnessione dalla propria esperienza soggettiva (come nella depersonalizzazione, dove i pensieri, i sentimenti, le sensazioni e così via sembrano non appartenere alla persona che li percepisce), dall’ambiente circostante (come nella derealizzazione, in cui la persona sente l’ambiente circostante essere distante e irreale), o da altre persone (la relativa incapacità di provare un legame esperienziale con le altre persone, una caratteristica comune a varie forme di attaccamento insicuro).

Per gli individui traumatizzati, le capacità dissociative agiscono come un’arma a doppio taglio. Da una parte svolgono una funzione protettiva nel far fronte al distress cronico di natura psicologica, emotiva e fisica associato alle costanti avversità e traumatizzazioni a cui sono stati sottoposti durante l’infanzia; D’altra parte, però, l’utilizzo automatico della dissociazione come meccanismo protettivo può creare difficoltà croniche nella corso della vita. Relazioni gratificanti, mantenimento dell’occupazione e successo generale nella vita quotidiana necessitano della capacità di tollerare livelli di stress variabili e di mantenersi collegati esperienzialmente al proprio contesto. Inoltre, essere presenti da un punto di vista esperienziale è necessario per accedere a stati emotivi positivi come quelli collegati alla connessione reciproca, alle relazioni appaganti, alla gioia, alla spontaneità e alla creatività. E visto che è proprio questo ‘essere presenti esperienzialmente’ ad essere interrotto dalla dissociazione, per i pazienti con dissociazione cronica sarà molto difficile migliorare e vivere una vita felice ed appagante.

Una componente integrante del trattamento del C-PTSD sta nell’aiutare gli individui affetti a ridurre le loro reazioni dissociative ai disagi episodici supportandoli nello sviluppo di capacità di connessione esperienziale con il sé, con gli altri e con l’ambiente circostante. Nei bambini, queste capacità vengono acquisite attraverso una connessione significativa con genitori attenti e responsivi, cosa che permette lo sviluppo di connessioni neuronali cerebrali ricche e adattive.40 Lo sviluppo di una relazione terapeutica e collaborativa, pietra angolare sia della Terapia del trauma contestuale che della terapia del trauma in generale, è essenziale nel promuovere la crescita neuronale e le connessioni esperienziali corrispondenti.  La nostra esperienza clinica suggerisce fortemente che la terapia assistita con ketamina sia un acceleratore notevole di questo processo.

Il nostro lavoro in MIND si basa sulle donazioni di persone come te.

Se condividi la nostra visione e vuoi sostenere la ricerca e l’educazione psichedelica, ti siamo grati per qualsiasi cifra tu possa dare.

References
  1. American Psychiatric Association. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd 3rd ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1980.
  2. Schottenbauer, M. A., Glass, C. R., Arnkoff, D. B., Tendick, V., & Gray, S. H. Nonresponse and dropout rates in outcome studies on PTSD: Review and methodological considerations. Psychiatry: Interpersonal and Biological Processes. 2008;71 2 :134–68.
  3. Najavits L. M. The problem of dropout from “gold standard” PTSD therapies. F1000 Prime Reports. 2015;7 43 .
  4. Alpert E, Hayes AM, Barnes JB, Sloan DM. Predictors of Dropout in Cognitive Processing Therapy for PTSD: An Examination of Trauma Narrative Content. Behavior Therapy. 2020;51 5 :774–88.
  5. Briere J, Kaltman S, Green BL. Accumulated childhood trauma and symptom complexity. J Trauma Stress. 2008 Apr;21 2 :223–6.
  6. Cloitre M, Stolbach BC, Herman JL, van der Kolk B, Pynoos R, Wang J, et al. A developmental approach to complex PTSD: childhood and adult cumulative trauma as predictors of symptom complexity. J Trauma Stress. 2009 Oct;22 5 :399–408.
  7. Herman JL. Complex PTSD: A syndrome in survivors of prolonged and repeated trauma. Journal of traumatic stress. 1992;5 3 :377–91.
  8. Resick PA, Bovin MJ, Calloway AL, Dick AM, King MW, Mitchell KS, et al. A critical evaluation of the complex PTSD literature: Implications for DSM-5. Journal of Traumatic Stress. 2012;25 3 :241–51.
  9. Cloitre M, Garvert DW, Weiss B, Carlson EB, Bryant RA. Distinguishing PTSD, Complex PTSD, and Borderline Personality Disorder: A latent class analysis. Eur J Psychotraumatol. 2014;5.
  10. Ford JD, Courtois CA. Complex PTSD, affect dysregulation, and borderline personality disorder. Borderline Personality Disorder and Emotion Dysregulation. 2014;1 1 :9.
  11. Brewin CR, Cloitre M, Hyland P, Shevlin M, Maercker A, Bryant RA, et al. A review of current evidence regarding the ICD-11 proposals for diagnosing PTSD and complex PTSD. Clin Psychol Rev. 2017 Dec;58:1–15.
  12. Karatzias T, Shevlin M, Fyvie C, Hyland P, Efthymiadou E, Wilson D, et al. Evidence of distinct profiles of posttraumatic stress disorder (PTSD) and complex posttraumatic stress disorder (CPTSD) based on the new ICD-11 trauma questionnaire (ICD-TQ). Journal of Affective Disorders. 2017;207:181–7.
  13. Cook A, Spinazzola J, Ford J, Lanktree C, Blaustein M, Cloitre M, et al. Complex Trauma in Children and Adolescents. Psychiatr Ann. 2017 Aug 15;35 5 :390–8.
  14. Wamser‐Nanney R, Vandenberg BR. Empirical Support for the Definition of a Complex Trauma Event in Children and Adolescents. Journal of Traumatic Stress. 2013;26 6 :671–
  15. Menon V. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model. Trends Cogn Sci. 2011 Oct;15 10 :483–506.
  16. Schore AN. Effects of a secure attachment relationship on right brain development, affect regulation, and infant mental health. Infant Mental Health Journal. 2001;22(1–2):7–66.
  17. Meyer D, Wood S, Stanley B. Nurture Is Nature Integrating Brain Development, Systems Theory, and Attachment Theory. The Family Journal. 2013 Apr 1;21:162–9.
  18. Herzog JI, Schmahl C. Adverse childhood experiences and the consequences on neurobiological, psychosocial, and somatic conditions across the lifespan. Frontiers in psychiatry. 2018;9:420.
  19. Teicher MH, Samson JA. Annual Research Review: Enduring neurobiological effects of childhood abuse and neglect. J Child Psychol Psychiatry. 2016 Mar;57 3 :241–66.
  20. Gold SN. Contextual trauma therapy: Overcoming traumatization and reaching full potential. American Psychological Association; 2020.
  21. Busso DS, McLaughlin KA, Brueck S, Peverill M, Gold AL, Sheridan MA. Child Abuse, Neural Structure, and Adolescent Psychopathology: A Longitudinal Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017 Apr;56 4 :321-328.e1.
  22. McLaughlin KA, Sheridan MA, Lambert HK. Childhood adversity and neural development: deprivation and threat as distinct dimensions of early experience. Neurosci Biobehav Rev. 2014 Nov;47:578–91.
  23. Lanius RA, Bluhm RL, Frewen PA. How understanding the neurobiology of complex post-traumatic stress disorder can inform clinical practice: a social cognitive and affective neuroscience approach. Acta Psychiatr Scand. 2011 Nov;124 5 :331–48.
  24. Lutz P-E, Tanti A, Gasecka A, Barnett-Burns S, Kim JJ, Zhou Y, et al. Association of a History of Child Abuse With Impaired Myelination in the Anterior Cingulate Cortex: Convergent Epigenetic, Transcriptional, and Morphological Evidence. Am J Psychiatry. 2017 Dec 1;174 12 :1185–94.
  25. Thomaes K, Dorrepaal E, Draijer NPJ, de Ruiter MB, Elzinga BM, van Balkom AJ, et al. Increased activation of the left hippocampus region in Complex PTSD during encoding and recognition of emotional words: a pilot study. Psychiatry Res. 2009 Jan 30;171 1 :44–53.
  26. Akiki TJ, Averill CL, Abdallah CG. A Network-Based Neurobiological Model of PTSD: Evidence From Structural and Functional Neuroimaging Studies. Curr Psychiatry Rep. 2017 Sep 19
  27. Krause-Utz A, Elzinga B. Current Understanding of the Neural Mechanisms of Dissociation in Borderline Personality Disorder. Curr Behav Neurosci Rep. 2018;5 1 :113–23.
  28. Schlumpf YR, Reinders AATS, Nijenhuis ERS, Luechinger R, van Osch MJP, Jäncke L. Dissociative part-dependent resting-state activity in dissociative identity disorder: a controlled FMRI perfusion study. PLoS One. 2014;9 6 :e98795.
  29. Dore J, Turnipseed B, Dwyer S, Turnipseed A, Andries J, Ascani G, et al. Ketamine assisted psychotherapy (KAP): Patient demographics, clinical data and outcomes in three large practices administering Ketamine with psychotherapy. Journal of psychoactive drugs. 2019;51 2 :189–98.
  30. Ezquerra-Romano II, Lawn W, Krupitsky E, Morgan CJA. Ketamine for the treatment of addiction: Evidence and potential mechanisms. Neuropharmacology. 2018;142:72–82.

31. Feder A, Parides MK, Murrough JW, Perez AM, Morgan JE, Saxena S, et al. Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: a randomized clinical trial. JAMA psychiatry. 2014;71 6 :681–8.

32. Chang LC, Rajagopalan S, Mathew SJ. The History of Ketamine Use and Its Clinical Indications. In: Mathew SJ, Zarate, CA, editors. Ketamine for Treatment-Resistant Depression [Internet]. Cham: Springer International Publishing; 2016 [cited 2021 Jan 17]. p. 1–12. Available from: http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-42925-0_1

33. Castle C, Gray A, Neehoff S, Glue P. Effect of ketamine dose on self-rated dissociation in patients with treatment refractory anxiety disorders. J Psychopharmacol. 2017 Oct;31 10 :1306–11.

34. Radford KD, Park TY, Lee BH, Moran S, Osborne LA, Choi KH. Dose-response characteristics of intravenous Ketamine on dissociative stereotypy, locomotion, sensorimotor gating, and nociception in male Sprague-Dawley rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2017 Feb 1;153:130–40.

35. Luckenbaugh DA, Niciu MJ, Ionescu DF, Nolan NM, Richards EM, Brutsche NE, et al. Do the dissociative side effects of Ketamine mediate its antidepressant effects? J Affect Disord. 2014 Apr;159:56–61.

36. Niciu MJ, Shovestul BJ, Jaso BA, Farmer C, Luckenbaugh DA, Brutsche NE, et al. Features of dissociation differentially predict antidepressant response to Ketamine in treatment-resistant depression. J Affect Disord. 2018 May;232:310–5.

37. Li L, Vlisides PE. Ketamine: 50 Years of Modulating the Mind. Front Hum Neurosci. 2016;10:612.

38. Scheidegger M, Boeker H, Seifritz E, Boesiger P, Bajbouj M, Walter M, et al. The effect of a pharmacological ketamine challenge on working memory and brain metabolism. In Elsevier; 2011 [cited 2021 Jan 17]. p. 164. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000632231100309X

39. Krystal JH, Abdallah CG, Sanacora G, Charney DS, Duman RS. Ketamine: A Paradigm Shift for Depression Research and Treatment. Neuron. 2019 Mar 6;101 5 :774–8.

40. Siegel, D.J. The Developing Mind: How relationships and the brain interact to shape who we are, 2nd Ed. 2012. New York, Guilford.

 blog-treated_thirdeye  blog-treated_thirdeye

NON NEL TERZO OCCHIO

COSA FA LA DMT NEL CERVELLO?

Tradotto da Veronica Migliozzi, modificato da Jacopo Vanoli

  • Blog
  • Science
  • Essay
  • 10 minutes
Febbraio 4, 2021
Share

Dichiarazione di non responsabilità: questo post sul blog è stato tradotto e modificato da volontari. I contributori non rappresentano la MIND Foundation. Se noti errori o ambiguità nella traduzione, faccelo sapere – siamo grati per qualsiasi miglioramento. Se vuoi sostenere il nostro progetto sul multilinguismo, contattaci per entrare a far parte del MIND Blog Translation Group!

C’è DMT nel cervello? Quale potrebbe essere la sua funzione? Per decenni, queste domande hanno occupato le menti dei ricercatori nel campo degli psichedelici, e rispondere ad esse non è mai stato semplice. La ricerca moderna va ben oltre i tentativi di dimostrare le idee romantiche sul rilascio di DMT dalla ghiandola pineale durante esperienze di premorte. Esaminando i singoli neuroni, ricerche recenti indicano che la DMT potrebbe funzionare come un  neurotrasmettitore non canonico, impegnato a proteggere il cervello da stress sia fisici che fisiologici. Un tema che quindi  emerge dalla ricercaaggiornando la domanda originaria: e se la DMT fosse per sua natura neuro-protettiva?

 Dall’ Amazzonia all’occidente e indietro fino all’antico Egitto

I neurotrasmettitori sono piccole molecole secrete nel sistema nervoso per trasmettere informazioni tra diversi neuroni. Molte di esse – serotonina, dopamina, e adrenalina, per nominarne alcune – appartengono alla classe chimica delle monoammine. Anche il più potente psichedelico naturale, la N,N-dimetiltriptamina (DMT), appartiene a questa stessa classe di molecole. Si trovano tracce di DMT nel sistema nervoso animale (mammiferi inclusi), tuttavia la sua azione come neurotrasmettitore endogeno non è stata dimostrata direttamente.1 Essa è molto più diffusa e meglio studiata nelle piante, dove aiuta alcune specie a difendersi da animali erbivori. 2

Gli uomini hanno estratto DMT dalle piante per secoli. Assunta oralmente, la DMT non è attiva poiché viene degradata dall’enzima monoamino ossidasi (MAO) presente nel tratto digerente dell’uomo. Da secoli gli sciamani amazonici hanno scoperto che combinando la liana contenente DMT con piante contenenti gli inibitori delle MAO, la degradazione della DMT può essere impedita. L’infuso psichedelico risultante da questa mistura è conosciuto come Ayahuasca da aya- (spirito) e -waska (liana).3

L’ ayahuasca è indissolubilmente connessa ai miti e alla spiritualità delle tribù indigene del Sud America. E allo stesso modo, quando il mondo occidentale è venuto a conoscenza della DMT, essa ha facilmente trovato spazio nella loro produzione letteraria e filosofica. Le sue proprietà biologiche hanno anche intrigato gli scienziati sin dalla sua prima sintesi nel 1931. Dato chela DMT è simile alla serotonina, si è ipotizzato che essa potrebbe naturalmente presentarsi in qualità di neurotrasmettitore nel corpo umano. Dove si potrebbe trovare un neurotrasmettitore così peculiare? Congetture popolari, prendendo in prestito idee sia dalla scienza sia dalla mitologia, l’hanno collocata nella ghiandola pineale.

Il ruolo principale della ghiandola pineale è di regolare i pattern del sonno producendo melatonina. Ma la storia di questa struttura a forma di piccolo fagiolo che si trova nel proencefalo  è molto più romantica. Nell’antico Egitto, essa rappresentava l’occhio del dio del cielo Horus, mentre in India è stata associata con il ‘’terzo occhio’’, la mitica porta verso una coscienza superiore. Una moderna attuazione di queste storie nasce da DMT: La molecola dello spirito, libro dello psichiatra Rick Strassman, dove ipotizza che un cervello morente possa secernere grandi quantità di DMT, permettendo così il passaggio della coscienza da una vita all’altra.4

 Vita e morte

Dall’inizio della teoria di Strassman, la presenza e lo scopo della DMT nella ghiandola pineale sono stati oggetto di un acceso dibattito. Anche se fino ad ora non è mai stata isolata direttamente da cervelli umani, esperimenti sia in uomini che in ratti dimostrano che i loro cervelli – compresa la ghiandola pineale – contengono enzimi necessari per la sintesi di DMT.1

Il potenziale coinvolgimento della DMT in una esperienza di premorte è difficile da dimostrare o confutare negli uomini, tuttavia sono stati fatti  esperimenti sui ratti. In particolare, una ricerca ha dimostrato che i cervelli dei ratti contengono DMT e che la sua concentrazione cresce dopo un arresto cardiaco indotto.1,5 Potrebbe questo significare che i ratti di laboratorio hanno provato una esperienza di premorte? Può la DMT essere mediatrice di questa esperienza oppure essa è soltanto il prodotto di scarto di un organismo stressato?

Risultati sperimentali offrono una visione limitata. Se non altro, la DMT potrebbe essere solo una parte della vera e propria tempesta di neurotrasmettitori (includendo serotonina, dopamina, e noradrenalina) che vengono rilasciati come risposta all’estremo stress di un arresto cardiaco.1

Inoltre, anche se la concentrazione di DMT aumentava, non è stato possibile determinare se questo aumento corrispondesse all’uso di una dose psichedelica esogena. Mentre alcuni ricercatori pensano che sia proprio questo il caso, altri hanno fatto notare che non si sa come basse quantità fisiologiche di DMT endogena possano essere immagazzinate per poi essere rilasciate in massa,6 e quale sia la reazione biologica che un tale rilascio scatenerebbe. All’ attuale conoscenza scientifica manca la prova schiacciante necessaria per coinvolgere direttamente la DMT in una esperienza di premorte: un meccanismo biochimico già ben caratterizzato.

La prova schiacciante?

Un’unica  soluzione per tutti i casi è una  rarità in biologia. I neurotrasmettitori e i composti psichedelici agiscono in maniera simile su più regioni cerebrali, interagiscono con diversi recettori con diversa specificità, e innescano un ampio spettro di cascate di segnalazione biochimiche e genetiche. La DMT non è diversa, ed anche se inizialmente si credeva/pensava che  potesse esercitare la sua funzione principalmente sui recettori 2A della serotonina, sono stati invece scoperti nuovi bersagli. Uno tra questi nuovi target, il recettore sigma-1 (Sig1R), non è la risposta al puzzle della DMT. Per lo meno, ci presenta una serie di intriganti  componenti del puzzle.

Il recettore Sig1 è atipico. Le sue origini sono sconosciute: in termini evoluzionistici, esso è più strettamente correlato ad un enzima fungino chiamato sterolo isomerasi che a qualsiasi altro recettore  appartenenti ai mammiferi7. Gli scienziati non sanno come interpretare questi risultati, specialmente se poi si considera che questo particolare enzima fungino è stato isolato per la prima volta da un fungo che produce alcaloidi simili all’LSD.

Mentre molti recettori sono specializzati nel trasmettere i segnali dei neurotrasmettitori o sulla membrana cellulare, o nella cellula, o nel nucleo, il recettore Sig1 è insolito perché può eseguire tutte e tre le funzioni. Sulla membrana, interagisce con altri recettori di neurotrasmettitori e ne cambia la funzione, unendosi a loro formando dei complessi recettoriali. Quando è all’interno della cellula, esso si lega alle proteine antistress aiutandole nel loro ruolo.8 Nel nucleo, il recettore Sig1 recluta altre proteine che, legandosi al DNA, attivano o inattivano diversi geni tramite meccanismi epigenetici.9 Questo recettore multifunzionale è conosciuto come ‘’orfano’’, il che significa che gli scienziati ancora non hanno identificato il principale neurotrasmettitore capace di attivarlo. Inizialmente è stato proposto che il recettore Sig1 potrebbe essere un sottotipo dei recettori degli oppioidi, ma poi gli scienziati hanno scoperto che anche altre sostanze sono in grado di legarsi ad esso, tra cui cocaina e l’ormone sessuale progesterone.10 Più di recente, evidenze scientifiche hanno favorito l’ipotesi che la DMT potrebbe attivare questo recettore.

La prima indicazione che potrebbe essere questo il caso,risulta/risultava da una ricerca su culture cellulari, con cui è stato dimostrato che la DMT può legare il recettore Sig1. La ricerca sui topi ha rafforzato questa scoperta e ha dimostrato che quando i recettori della serotonina e della dopamina sono bloccati, il comportamento dei topi sotto l’influenza della DMT non cambia. Tuttavia, i topi smettevano di rispondere alla DMT dopo la disattivazione del loro recettore Sig1. Questi risultati hanno portato i ricercatori alla conclusione che Sig1 è uno dei principali bersagli della DMT.11 Un altro indizio proviene dal fatto che nelle sinapsi che collegano diversi neuroni, il recettore Sig1 è localizzato vicino ad un enzima coinvolto nella sintesi di DMT.12 Ciò ha portato alcuni ricercatori a chiedersi se sia Sig1, piuttosto che il recettore 5HT-2A, il principale mediatore degli effetti psichedelici della DMT.

Le capacità del recettore Sigma-1

Cosa succede a livello cerebrale quando la DMT attiva il recettore Sigma-1? Alcune risposte provengono da ricerche su culture cellullari. Ricerche recenti hanno scoperto che la DMT ha una funzione sia nella risposta immunitaria sia nella risposta antistress di singole cellule umane. Nelle cellule immunitarie, la DMT ha dimostrato di attivare la produzione di molecole antiinfiammatorie.13

In uno studio simile, neuroni umani in culture cellulari sono stati privati di ossigeno. Quando non hanno abbastanza ossigeno i neuroni muoiono velocemente, ma il trattamento con DMT e la conseguente attivazione del recettore Sig1 hanno permesso a più  neuroni di sopravvivere .14 Questa scoperta offre un collegamento a Rick Strassman: se la DMT aiutasse le cellule in stato di stress, potrebbe essere anche utile per l’intero organismo in stato di stress – quando vicino alla morte e gravemente privato di ossigeno? Anche se speculare è allettante, è importante tenere in considerazione che i singoli neuroni in cultura mostrano agli scienziati cosa sta succedendo in essi, ma dicono poco rispetto a come interagiscono tra di loro in un sistema cerebrale vivente a tre dimensioni.

Attualmente, questa lacuna non è stata ancora colmata. I ricercatori non hanno testato l’attività del recettore Sig1 in cervelli in fase di ipossia o sotto altri tipi di stress fisiologici. In cervelli morenti, la DMT potrebbe aiutare la sopravvivenza neuronale – ma la sopravvivenza da sola non ci dice nulla su cosa stanno facendo questi neuroni o come la loro attività potrebbe creare visioni caratteristiche delle esperienze premorte. Mancando di una evidenza diretta, potremmo avere alcuni indizi dagli studi di imaging cerebrale e tentare di unirli ai  meccanismi conosciuti del recettore Sig1.

Guardando al cervello delle persone sotto DMT ed Ayahuasca, i ricercatori hanno osservato un’attività alterata nei centri uditivi e visivi del cervello, e anche nelle regioni legate alla memoria. Queste includono i centri di percezione e di processamento delle emozioni negative e dei ricordi tristi, i centri di recupero della memoria, e l’amigdala (regione cerebrale comunemente associata con elaborazione sociale ed emotiva, incluse paura, ansia e aggressione).15,16

Il dottor. Antonio Inserra, un ricercatore dell’Università Flinders ad Adelaide, ha tentato di conciliare la prospettiva molecolare e quella dell’intero cervello e ha formulato un’intrigante ipotesi sui ruoli che il recettore Sig1 potrebbe avere in queste attività cerebrali.7

La sua analisi si concentra in particolare sul ruolo della DMT nell’elaborazione di traumi, un fenomeno che ha suscitato il suo interesse a causa di rapporti aneddotici di pazienti con PTSD per i quali i sintomi sono stati ridotti dopo sessioni di Ayahuasca.

Egli ha ipotizzato che il recettore Sig1 potrebbe formare complessi con altri recettori e potrebbe amplificare il segnale di trasmissione e la plasticità sinaptica nei centri di memoria che potrebbero aiutare a recuperare e rielaborare i ricordi traumatici. Inoltre, egli ha indicato che il recettore Sig1 nel nucleo serve da regolatore epigenetico9 il che significa che recluta enzimi che aggiungono diversi tags al DNA e agli istoni (le proteine attorno alle quali si avvolge il DNA nella cellula) per poter attivare o disattivare i geni.

Si sa da tempo che i meccanismi epigenetici hanno un ruolo importante in tutti gli aspetti della formazione e del rimodellamento della memoria. Per questo, Inserra ha suggerito che alcuni meccanismi tramite i quali l’ayahuasca tratta i traumi potrebbero essere mediati dall’epigenetica del recettore Sig1 nei centri di memoria del cervello.

Ritorno all’Amazzonia: la nuova ricerca colmerà il divario?

Anche un nuovo studio del dottor Simon Ruffel, un ricercatore associato del King’s College di Londra, connette la DMT, il recettore Sig1, e la regolazione epigenetica. Il suo gruppo, supervisionato dalla Professoressa Celia Morgan (Università di Exter), ha seguito i partecipanti in cerimonie di ayahuasca in Amazzonia per studiare l’effetto di queste esperienze sui loro ricordi traumatici. I partecipanti hanno riportato significative edurature diminuzioni in depressione, ansia, e distress generale. Per scoprire il motivo, il team di Ruffel ha raccolto campioni di saliva e ha analizzato i cambiamenti nei tags epigenetici sul loro DNA. I ricercatori hanno scoperto un cambiamento epigenetico nel recettore Sig1 di alcuni partecipanti (risultati non pubblicati sono stati presentati alla conferenza ICPR2020). Poiché sappiamo che il recettore per sé è coinvolto nella modulazione epigenetica, questo potrebbe essere soltanto l’inizio. Di quali altri geni vediamo una modifica epigenetica dopo sessioni di ayahuasca? La ricerca epigenetica di Ruffell può offrire più indizi non solo su come la DMT lavora con il recettore Sig1 a livello epigenetico ma anche sull’epigenetica della memoria in quanto tale. Indipendentemente dai risultati di questo studio, esso serve già come un importante ponte tra il laboratorio e la cerimonia; tra le cellule, il cervello, e l’esperienza.

Lo stato attuale della ricerca sulla DMT assomiglia a pezzi di puzzle disgiunti. Sebbene diversi indizi portino ad ipotizzare che la DMT sia presente naturalmente nel cervello umano, la sua localizzazione e le sue funzioni restano elusive. Sono disponibili più dati su come, a livello esogeno, l’ayahuasca e la DMT lavorano sia nelle cellule sia nel cervello, tuttavia non possiamo ancora giustificare l’estrapolazione del loro ruolo a livello endogeno da questi risultati.

Ciò nonostante, di recente sono emerse una varietà di teorie speculative. Mentre alcuni ricercatori si stanno focalizzando sul potenziale antinfiammatorio e del ruolo di neuro-protezione dell DMT, altri guardano all’imaging cerebrale e agli studi sui traumi e puntano sui suoi possibili effetti sul rimodellamento della memoria. Entrambe le linee di ricerca potrebbe rivelarsi fondate, ed entrambe potrebbero essere correlate alla teoria di Rick Strassman secondo cui la DMT è presente nel cervello umano per alleviare gli effetti di enormi  stress psicologici, come nel caso dei neuroni deprivati di ossigeno durante esperienze di premorte. Potrebbe un cervello morente rilasciare DMT in modo endogeno per il più a lungo possibile? Se così fosse, le aspetti di premorte comunemente riportate – incluse visioni e la propria ‘’vita che passa davanti agli occhi’’ – potrebbero essere semplicemente effetti collaterali. Nei casi di sopravvivenza neurale e di elaborazione della memoria, finora la ricerca punta verso il misterioso, multifunzionale recettore Sig1 come attore principale in questi processi terapeutici.

Mentre le complessità di questi meccanismi molecolari non sono state ancora pienamente descritte, il recettore multifunzionale Sig1 è adesso fermamente stabilito come bersaglio della DMT, e questo apre nuove linee di indagine. Forse la nuova più entusiasmante ricerca includerà studi su come la DMT e il recettore Sig1 influenzano la regolazione epigenetica. Le informazioni su quali geni si attivano o inattivano potrebbero mettere i risultati ottenuti dalle culture cellulari nel contesto di un intero organismo. I meccanismi epigenetici sono alla base delle nostre interazioni dinamiche con il mondo e con le nostre stesse menti. Comprendere come questi meccanismi aiutino a conservare e rimodellare i ricordi aiuteràa formulare un modello biologico coerente degli effetti terapeutici dell’esperienza psichedelica.

Il nostro lavoro in MIND si basa sulle donazioni di persone come te.

Se condividi la nostra visione e vuoi sostenere la ricerca e l’educazione psichedelica, ti siamo grati per qualsiasi cifra tu possa dare.

Bibliografia
  1. Dean, J. G. et al. Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain. Sci. Rep.9, 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. in Anti-Quality Components of Forages 15–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview. The ethnopharmacology of ayahuasca 2, 01–21. 2011.
  4. Strassman, R. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate. Biomed. Chromatogr. 27, 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths. J. Psychopharmacol. 32, 820–821. 2018.
  7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process. Front. Pharmacol. 9, 330. 2018.
  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival. PLoS One 8, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A. et al. Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
  11. Fontanilla, D. et al. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 323, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A. et al. Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase. Neuroscience 206, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 9, e106533. 2014.
  14. Szabo, A. et al. The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells. Front. Neurosci. 10, 423. 2016.
  15. Riba, J. et al. Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant. Psychopharmacology 186, 93–98. 2006.
  16. Palhano-Fontes, F. et al. The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One 10, e0118143. 2015.
 MDMA-therapy-social  MDMA-therapy-social

Beyond the Therapeutic Alliance

How MDMA and Classic Psychedelics Modify Social Learning – An interview with Gül Dölen
  • Blog
  • Science
  • Interview
  • 14 minutes
Gennaio 26, 2021
Share

Associate Professor of Neuroscience

Gul Dolen studies the synaptic and circuit mechanisms that enable social behaviors.

View full profile ››

“Rather than having the MDMA-assisted psychotherapy and then sending them home with a journal and some happy thoughts, what we really ought to be saying is that the therapeutic window is actually for weeks, if not months after the acute psychedelic effects have worn off.”

At the Johns Hopkins University School of Medicine, Department of Neuroscience, neurobiologist and MIND’s scientific advisory board member Gül Dölen, MD-PhD, studies the mechanisms by which psychedelic drugs work to treat diseases of the social brain like PTSD, addiction, and severe forms of autism. Dölen spoke to me about her 2019 Nature paper,1 which showed that MDMA re-opens a “social critical period” in the mouse brain when it is sensitive to learning the reward value of social behaviors – but only if the mouse is in a social setting. Based on this research, Dölen and her colleagues believe two things are required for MDMA, and potentially all psychedelics, to be therapeutic in the context of social brain diseases: 1) the re-opening of the critical period and 2) the right social context for the memory to be reshaped. Not only does this view challenge current psychedelic therapy models; it also suggests a way forward for psychiatric treatments more generally.

Priming the brain for psychedelics

Saga Briggs (SB): Based on your animal studies, how do you think psychedelic drugs might work in humans to treat social brain diseases like PTSD?

Gül Dölen (GD): When we think about what happens when someone has PTSD, what we’re dealing with is that during their childhood or youth [during this maximum sensitivity to the social environment, or “social critical period”], they were in a social environment and something bad happened to them, and in that moment, their response was very adaptive. They were protecting themselves by putting up walls, by guarding themselves from whatever was causing that injury.

But then the critical period closes, and over time, that adaptive response starts to become less and less adaptive until they reach adulthood and they’re unable to form intimate relationships. They’re unable to keep a job. They have a very negative view of themselves in terms of self-esteem, that they’re not deserving of love and being in the world. The memory becomes an extremely well-ingrained worldview, and it’s hard to dislodge it. And so the idea is that what we’re doing with MDMA is going back and allowing them to rewrite that memory in a way that’s adaptive, now that the traumatic event has been removed from their environment.

And so I think that in the end of the Nature paper1, we kind of ended with, “Oh, well, [psychedelic drugs] might be just making the therapeutic alliance stronger,” but based on other more recent data and thinking about it longer, I think that it’s more than just the therapeutic alliance. It’s about making available those memories to modification.

SB: How does this memory modification work exactly?

GD: The way I’m talking about it now is I call it “open state engram modification.” So you put the brain on MDMA in an open state where you’re going to be sensitive to your social environment again, and then – either through therapy or through processing your own memories or looking at photographs or journaling — what you’re doing is bringing back the memory engram that is relevant to the trauma in this state where you are available to manipulate it and make those memories malleable and rewrite them to respond to the realities of your current world.

SB: And do you think that has to happen in a social setting, per se? I think in your Nature paper you mention this phenomenon only happened when mice were with other mice. But of course, many people have transformational experiences taking psychedelics on their own.

GD: I actually think probably one of the most surprising and profound findings of the paper is the setting dependence, because every other explanation that has been made of how these psychedelic drugs work from literally everybody else has always overlooked the fact that these experiences are very much modified by the set and setting, that they’re context dependent. You know, it’s not like people who have PTSD are taking MDMA and going to raves and coming back cured. Yes, you can have profound experiences that are important in a therapeutic way outside of a doctor’s office. But you’re not going to have it if you spent the whole time just partying. In that case you’re not engaging those [traumatic] memories.

Going beyond the acute effects

SB: Is this the same mechanism you believe could work to treat severe forms of autism?

GD: Before we can dive in on the human trials for autism, we kind of want to get a little bit more information about autism. One of the things that happened when I was a graduate student is that, my graduate advisor Mark Bear and I, we put forward this theory that if you turn down the signaling of a specific glutamate receptor [mGluR5], it balances out the exaggerated protein synthesis observed in autism.2 This theory had a lot of enthusiasm and excitement and seemed to be validated by animal research that was replicated by twenty-eight other labs. After those preclinical animal studies got so much press, the big pharmaceutical companies jumped on board and they thought they were going to cure autism with this mGluR modification. And then the clinical trials failed, and it was a big disappointment for the whole field of translational neuroscience. It was devastating because we all thought it was going to work, and then it didn’t. So in trying to think about why it didn’t work, there were a lot of different possible explanations. But I think it’s that every single one of the animal studies was carried out either from genesis [doing the manipulation genetically so they were born with the modified gene] or they were given [the modification] very early in development and just given it chronically for their whole lives. Whereas, in the human trials, the youngest recruited patients were sixteen years old, but most of them were adults — well past the age when their social critical period would be closed.

So, the idea that I would love to pursue is, well, maybe the reason that the clinical trials failed is because the mGluR therapy was right, but the critical period was closed. What we really needed to do is give a mGluR modulator, plus a psychedelic, to reopen the critical period. So that under the conditions of an open social critical period, the biochemical imbalance would be corrected and then you would get therapeutic efficacy.

SB: Would open state engram modification be a lasting treatment for these diseases? How long did the effect last for the mice in your study?

GD: Yeah, actually, I think that’s the second most important thing that we found in this study: Every other study trying to figure out the mechanisms of this has really focused on the acute effects of the drugs. And what we found is that after MDMA, the critical period starts to open about six hours after the acute dose. And then it kind of peaks out at 40 hours and stays up for at least two weeks, and then by a month it comes back down. So just to kind of put that into perspective, two weeks in a mouse is probably more like two months in a human.

I think that also informs how we might want to be doing these clinical trials. Rather than having the MDMA-assisted psychotherapy and then sending them home with a journal and some happy thoughts, what we really ought to be saying is that the therapeutic window here is actually for weeks, if not months after the acute psychedelic effects have worn off. We need to treat that period of time as precious and really make there be a lot of intensive focus and therapeutic activity happening during that window rather than just kind of setting them off and letting them be on their own.

Where therapy meets big pharma

SB: In what other ways could these findings influence treatment models?

GD: This speaks to a debate that’s going on right now in psychedelic therapy. The pharmaceutical companies are really wedded to this idea that if we can understand the mechanisms of these drugs, on a pharmacological level, then eventually we can design a drug that activates whatever mechanism is curing depression or PTSD or whatever it is, and then we can design out all of those nasty psychedelic side effects. The psychedelic journey can be gone, right? Like, that’s their dream.

And then you have on the other side the psychologists, who say, “No, that can’t be right because we know that we can achieve these psychedelic therapeutic effects even without the drug, as long as we can get them to this mystical place. We can do it with meditation, we can do it with a little bit of breath work, etc. And furthermore, the strength of that mystical experience correlates with the strength of the therapeutic effects.”

So these are the two sides of the debate. And I think our finding about the setting dependence of psychedelics in opening the critical period kind of offers a middle ground between these two worldviews. What it says is that the binding of the drug to the receptor opens a critical period—that’s the pharmacological effect that the drug companies have been so furiously searching for. Our hypothesis is that that is the mechanism. Any drug or any manipulation that can reopen the critical period has the potential for that therapeutic effect. But then on top of that, the setting dependence of it means to me that what the psychedelic journey is doing and the setting is doing is priming the brain so that the right memory and the right circuit is being brought into reactivation or made available for modification in this open state.

It’s a middle ground between these two different views of how the [drug] is working. And I think it really says, mechanistically, when we are evaluating a potential hypothesis or a new compound or a new way of doing these clinical trials, we need to address this issue of “are we opening the critical period and are we effectively triggering the relevant engram?” Because if we’re not doing either of those things, it’s not going to work.

Future Directions

It remains to be seen whether critical period reopening will become a deliberate aim of psychedelic therapies, especially as other labs begin to claim therapeutic efficacy with trip-less synthetic versions3 of psychedelic drugs. Regardless, there appears to be significant, untapped therapeutic potential to be explored in the months following standard psychedelic treatment. In the case of PTSD, this window could prove invaluable. In the case of autism, which is not universally considered a disease, the conversation is more complex. While the notion of “curing” autism has been and should be challenged, for example by questioning the ethics of fundamentally changing core aspects of an individual’s personality, Dölen’s work stands as a pivotal contribution to the field for those who might seek treatment.

 

Our work at MIND relies on donations from people like you.

If you share our vision and want to support psychedelic research and education, we are grateful for any amount you can give.

References

1.       Nardou, R., Lewis, E., Rothhaas, R., Xu, R., Yang, A., Boyden, E. and Dölen, G., 2019. Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature, 569(7754), pp.116-120.

2.       Dölen, G. and Bear, M., 2009. Fragile x syndrome and autism: from disease model to therapeutic targets. Journal of Neurodevelopmental Disorders, 1(2), pp.133-140.

3.       Cameron LP, Tombari RJ, Lu J, Pell AJ, Hurley ZQ, Ehinger Y, et al. A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential. Nature. 2020;589(7842):474–9.

 machine therapist filtered  machine therapist filtered

Would You Talk to a Machine Therapist?

  • Blog
  • Science
  • Perspective
  • 3 minutes
Dicembre 11, 2020
Share

Professor of Psychiatry

Prof. Dr. med. Gerhard Gründer is head of the Molecular Neuroimaging Department at the Central Institute of Mental Health, Mannheim.

View full profile ››

In my recent blog post, I reported on the optimistic view that “digital phenotyping” with smartphone technology would improve psychiatric diagnosis and possibly even treatment. Building on this, I discussed general advancements towards including big data in psychiatry. Another important aspect of the digitization of psychiatry is the development of machine therapists in mental health care, working with artificial intelligence. Adam Miner and colleagues from Stanford University give a brief overview of the current status in their article “Talking to machines about personal mental health problems”.1

Machine therapists that communicate with patients are already in use in the USA and in China. These “conversational agents” are called “Gabby” or “Ellie”. They perform psychiatric interviews and might even someday be able to perform formal psychotherapy. Miner and colleagues are optimistic about the potential usefulness of conversational agents. “Optimism is growing that conversational agents can now be deployed in mental health to automate some aspects of clinical assessment and treatment.”1 According to them, “Some data suggests that people respond to them as though they are human.”1 This could be helpful, “especially to improve access for underserved populations.”1 And interestingly, one study suggests that people who know that they are talking to a computer are more willing to open up.

Miner et al. further state: “The bridge from human responses and machine responses has already been crossed in ways that are not always made clear to users. Chinese citizens engage in intimate conversations with a text-based conversational agent named Xiaoice.”1 The authors admit, however, that conversational agents have not been evaluated in clinical trials and that they might not only be ineffective, but also cause harm. Additional future problems with the technology might be issues of confidentiality. Does a machine therapist have to be as secretive as a human?

Furthermore, most of the current technology seems to be based on text communication, meaning it is based on semantics. Communication in psychiatry, by contrast, is highly contextual. Empathy cannot be coded in words.

While we once believed that psychiatry is the most human medical specialty, scientists now seem to believe that this is the first specialty that will be replaced by computers. Would you talk to a machine therapist about your emotions, your conflicts, your desires?

Our work at MIND relies on donations from people like you.

If you share our vision and want to support psychedelic research and education, we are grateful for any amount you can give.

References
  1. Miner AS, Milstein A, Hancock JT. Talking to Machines About Personal Mental Health Problems. JAMA. 2017;318(13):1217-8. doi:10.1001/jama.2017.14151
 psychedelic research articles  psychedelic research articles

The Psychedelic Compendium

A New Resource for Research on Psychedelics

This post is also available in:

German

  • Blog
  • Science
  • News
  • 3 minutes
Dicembre 1, 2020
Share

Research & Knowledge Exchange Associate, Resources Manager

Jagoda contributes to the Drug Science Program and the Resources section.

View full profile ››

The Psychedelic Compendium is a series of curated lists of research articles introducing specific topics in a nutshell. Since psychedelic research is a rapidly growing field and new articles are published almost daily, we understand that it might be overwhelming to skim through a multitude of publications searching for the right one. To make it easier to find relevant research, we are introducing lists of article recommendations carefully selected by our team.  

Comprised of both open and closed access articles, our lists of recommended readings aim to lay the foundations for understanding distinct aspects of psychedelic research. Starting from basic overviews and then diving deeper into specific research perspectives, the lists highlight the most important publications in the field.  

To make the lists a handy tool for not only researchers and professionals but also journalists and the general public, we will provide a brief summary of each article. We believe that bridging the information flow between academia and society will significantly benefit both parties. High quality research combined with clear channels of communication with the public will facilitate responsible policy making and therefore result in sustainable development of the relations between science, governments, and the population. 

This post will be continually updated – stay tuned for the incoming recommendation lists! 

 

1. Recommended Readings for Psychedelic Novices

These ten articles will give you a solid foundation to start your psychedelic research journey. You will gain an overview of state-of-the-art of psychedelic research, the history of psychedelic exploration, the many applications of psychedelic substances in various fields, and most importantly, their therapeutic potential. 

 

2. Recommended Readings Introducing Psychedelic-Assisted Therapy

Psychedelic-assisted therapy has the potential to help improve global mental health. In this list, we will introduce the history and current state of the research on psychedelic-assisted therapy, as well as challenges and future perspectives. 

 

3. Recommended Readings on Psychedelics for the Treatment of Depression

Psychedelics offer a new avenue in the treatment of mood disorders. In this list, we will explore the advantages of psychedelics over mainstream antidepressants and summarize essential studies investigating the potential of psychedelics in the treatment of depression and anxiety. 

 

4. Recommended Readings – Serotonin Receptors

This list of recommended readings explores the diversity among serotonin receptors, the history of their discovery, their relations with psychedelics, and their mechanisms of mediating subjective experiences and therapeutic effects.

 

5. Recommended Readings – Psilocybin

In this list, we focus on general press articles about psilocybin research and therapy that were published mainly in larger international newspaper outlets.

 

6. Recommended Readings – Top 2020

This list of Top 10 Articles of 2020 will discuss a ground-breaking trial with psilocybin for major depressive disorder, long-term outcomes of MDMA-assisted psychotherapy for PTSD, how psychedelics work in the brain, and how to produce psychedelics at a larger scale.

 

7. Recommended Readings – Ketamine

This selection of research articles on ketamine for mental health will explore its promise in treating not only depression but also the positive effects on suicidal ideation, addiction, and further symptoms of mental health disorders.

 

8. Recommended Readings – Ketamine

This list presents press articles discussing the therapeutic use of ketamine in mental health treatments and its potential modes of action.

 

Our work at MIND relies on donations from people like you.

If you share our vision and want to support psychedelic research and education, we are grateful for any amount you can give.

 big data psychiatry filtered  big data psychiatry filtered

Big Data in Psichiatria – un intrepido nuovo mondo?

Tradotto da Jacopo Vanoli, modificato da Federica Mauro

 

  • Blog
  • Science
  • Perspective
  • 4 minutes
Novembre 27, 2020
Share

Professor of Psychiatry

Prof. Dr. med. Gerhard Gründer is head of the Molecular Neuroimaging Department at the Central Institute of Mental Health, Mannheim.

View full profile ››

Dichiarazione di non responsabilità: questo post sul blog è stato tradotto e modificato da volontari. I contributori non rappresentano la MIND Foundation. Se noti errori o ambiguità nella traduzione, faccelo sapere – siamo grati per qualsiasi miglioramento. Se vuoi sostenere il nostro progetto sul multilinguismo, contattaci per entrare a far parte del MIND Blog Translation Group!

Ogni giorno sulla stampa, ma anche nella letteratura medica, troviamo le promesse dei “Big Data”, “Medicina di Precisione”, e “Machine Learning” per la medicina. Questi proclami solitamente iniziano con frasi come: “La salute mentale (incluso l’abuso di sostanze) è il quinto contributore del carico mondiale di morbidità, con un costo economico di 2.5$ trillioni nel 2010, ed un raddoppio previsto entro il 2030”.1

Sicché, questi articoli denotano le infinite possibilità di digitalizzazione della medicina. “Big Data” è elogiato come soluzione a tutti i problemi della psichiatria: si sostiene che non solo migliori la diagnosi precoce dei disordini mentali, ma anche la terapia. Queste promesse appaiono paradisiache: “Il campo emergente delle ‘analisi predittive nella salute mentale’ ha recentemente generato un enorme interesse con la spavalda promessa di rivoluzionare la pratica clinica in psichiatria.”2 C’è qualcuno che veramente ci crede? Ed ancora più importante, è questo quello che vogliamo?

Nel mio recente post “Il tuo telefono ti conosce meglio del tuo terapeuta?“, ho descritto cosa significa “fenotipizzazione digitale” e quali grandi aspettative sono associate ad essa. Ho anche espresso il mio scetticisimo. I “Big Data” in psichiatria vanno ancora oltre. Il loro obiettivo è quello inferire il nostro stato mentale dalle foto che postiamo su Facebook o Instagram. Studi preliminari sono già stati pubblicati in cui algoritmi diagnosticavano “depressione” o “disordine da stress-post traumatico” basati sulle foto di Instagram o post su Twitter, a volte molto in anticipo rispetto alla diagnosi clinica. Tra non molto le macchine saranno in grado di analizzare un discorso e da lì derivare diagnosi come depressione o demenza incipiente. C’è anche chi sostiene che il genere di musica che ascoltiamo potrebbe permettere di trarre conclusioni circa il nostro stato emozionale. Alcuni seriamente sperano che tramite l’analisi di miniere di dati raccolti su di noi – e non parliamo solamente delle nostre tracce di dati digitali, ma anche dati biologici come i geni, pattern epigenetici, ormoni, valori generici e qualunque cosa si possa “misurare” – le malattie mentali possano essere “scoperte” così in anticipo che non accadranno nemmeno più.

Se volete farvi un’idea di dove porta questa visione, guardate il grande film di Steven Spielberg “Minority Report”, in cui i crimini sono prevenuti prima che siano commessi. Ma la visione futura dei “Big Data in Psichiatria” va molto oltre e solleva molte domande. Chi farà diagnosi mediche in futuro? Un dottore? O una macchina di Google ed Apple? E se il raccoglitore di dati trova evidenze che io sto soffrendo di depressione, a chi andrà questa informazione? Al sistema sanitario pubblico? Un’alta “autorità per la salute mentale”? Sarò contattato da questa autorità per ricevere un trattamento? E se non volessi, sarei “monitorato” per prevenire un mio possibile suicidio? Che succede a quel qualcuno i cui dati suggeriscono che sarà diagnosticato con psicosi a probabilità del 90% nei prossimi sei mesi? E se crediamo – come alcuni credono, considerando gli umani come macchine biologiche deterministiche – che questo accadrà con una probabilità del 100%, cosa si fa? Dovremo trattarli profilatticamente? Abbiamo il diritto di avvisarli?

Chi definirà cosa è “normale”? Quando la “depressione” necessita un trattamento nel caso in cui è la macchina a fare la “diagnosi”? In un articolo di riflessione, Manrai, Patel (entrambi dell’Università di Harvard) e Ioannidis (Università di Stanford) hanno recentemente posto la domanda, “Nell’era della Medicina di Precisione e dei Big Data, chi è normale?”3 Il concetto di Research Domain Criteria (RDoC, n.d.r. Criteri di Dominio di Ricerca), una struttura dimensionale per la ricerca integrata di (dis)funzioni mentali attraverso differenti livelli di informazione e organizzazione, suggerisce anche che in futuro – sebbene ciò possa essere un po’ esagerato – non si tratterà più la persona che soffre, bensì la sua funzione alterata del cervello. Ci saranno dei valori di soglia, come di solito in contesti di laboratorio, al di fuori dei quali si dovrebbe consigliare il trattamento?

Per finire, emozioni come depressione, paura o sconforto hanno il proprio significato evoluzionistico. Soprattutto le società occidentali industrializzate tendono a considerare queste come indesiderate e vogliono spegnerle ad ogni costo. Sono convinto che questa sia una delle ragioni per cui l’uso (e forse meglio – il consumo?) di antidepressivi è aumentato drammaticamente negli ultimi vent’anni e continua ad aumentare ogni anno. Siamo diventati più sani? La domanda può essere trovata nel primo paragrafo di questo post. I Big data in psichiatria sono la risposta agli sviluppi sociali. E tuttavia creano nelle persone disagio tanto quanto gli sviluppi stessi.

Il nostro lavoro in MIND si basa sulle donazioni di persone come te.
Se condividi la nostra visione e vuoi sostenere la ricerca e l’educazione psichedelica, ti siamo grati per qualsiasi cifra tu possa dare.

Bibliografia

  1. Conway M, O’Connor D. Social Media, Big Data, and Mental Health: Current Advances and Ethical Implications. Curr Opin Psychol. 2016;9:77-82. doi:10.1016/j.copsyc.2016.01.004 
  2. Hahn T, Nierenberg AA, Whitfield-Gabrieli S. Predictive analytics in mental health: applications, guidelines, challenges and perspectives. Molecular psychiatry. 2017;22(1); 37–43. https://doi.org/10.1038/mp.2016.201 
  3. Manrai AK, Patel CJ, Ioannidis JPA. In the Era of Precision Medicine and Big Data, Who Is Normal? JAMA. 2018;319(19):1981-2. doi:10.1001/jama.2018.2009 
 digital phenotyping filtered  digital phenotyping filtered

Il tuo cellulare ti conosce meglio del tuo psicologo?

 PROMESSE E  PERICOLI DELLA FENOTIPIZZAZIONE DIGITALE

Tradotto da Luca Sbrollini, modificato da Ludovica Sacchi

  • Blog
  • Science
  • Perspective
  • 4 minutes
Ottobre 30, 2020
Share

Professor of Psychiatry

Prof. Dr. med. Gerhard Gründer is head of the Molecular Neuroimaging Department at the Central Institute of Mental Health, Mannheim.

View full profile ››

Dichiarazione di non responsabilità: questo post sul blog è stato tradotto e modificato da volontari. I contributori non rappresentano la MIND Foundation. Se noti errori o ambiguità nella traduzione, faccelo sapere – siamo grati per qualsiasi miglioramento. Se vuoi sostenere il nostro progetto sul multilinguismo, contattaci per entrare a far parte del MIND Blog Translation Group!

Nel 2017, Tom Insel, il precedente direttore del National Institute of Mental Health (NIMH), pubblicò un breve articolo “prospettico” intitolato: “Digital Phenotyping – Technology for a New Science of Behavior” (n.d.t. Fenotipizzazione Digitale – Tecnologia per una Nuova Scienza del Comportamento) nella prestigiosa rivista Journal of the American Medical Association (JAMA).1 All’inizio del 2017, Insel lascia il suo predecedente posto di lavoro all’ Alphabet (prima Google) per la Mindstrong Health, una società californiana che, come si legge nel sito, è dedita alla “Trasformazione della Salute Mentale: Ottenere Migliori Risultati attraverso l’assistenza fatta su misura” (originale: “Transforming Brain Health: Better outcomes through measurement-based care”)

Ma che cos’è esattamente la “fenotipizzazione digitale”? Il sito di Mindstrong la definisce così:

“La fenotipizzazione digitale è il fulcro del nostro sistema di misurazione. La fenotipizzazione digitale è semplicemente una valutazione basata sull’uso dello smartphone. Non solo sono dappertutto, ma  il loro crescente utilizzo, infatti, fornisce un’opportunità senza precedenti per la valutazione dell’umore, della cognizione e del comportamento – passivamente, oggettivamente e continuamente”.

Per Insel: “anche se la tecnologia degli smartphones promette di trasformare molti aspetti dell’assistenza sanitaria, nessun’area della medicina sarà cambiata da questa tecnologia quanto la psichiatria.

Il termine fenotipizzazione digitale descrive questo nuovo approccio in cui il comportamento viene misurato tramite i sensori presenti negli smartphone, le interazioni con la tastiera, e le varie caratteristiche della voce e del linguaggio.”

Sachin Jain e colleghi forniscono un tipico esempio di applicazione all’interno di un loro influente articolo  “Per un paziente bipolare nel quale la mania si manifesta come discorso rapido ed interrotto o come ipergrafia, si potrebbe arrivare a caratterizzare la patologia in base alla frequenza, alla lunghezza e alla partecipazione nei social media. Attraverso queste diverse applicazioni, i fenotipi digitali possono risultare d’aiuto nel far sì che le manifestazioni precoci della malattia non passino inosservate e permettere al sistema sanitario di sviluppare terapie mirate, più agili e immediate.”2

Insel si spinge oltre, dichiarando: “negli ultimi 40 anni, le competenze nello studio del comportamento-un tempo la vera forza della psichiatria- hanno perso importanza, ed essendo la ricerca psichiatrica ormai focalizzata sulla farmacologia, la genomica e le neuroscienze, la maggior parte della pratica psichiatrica si è oramai tramutata in una serie di brevi interazioni cliniche incentrate sulla gestione dei farmaci.  Nel contesto della ricerca, l’assegnazione di una diagnosi dal Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali è diventata un surrogato dell’osservazione comportamentale. Nella pratica, pochi clinici effettuano misurazioni sulle emozioni, sulla cognizione o sui comportamenti attraverso strumenti standard e validati.”

 

Ma crediamo veramente in tutto ciò? Possono le complessità del comportamento umano, e ancor più del disordine psichiatrico, essere descritte dalle tracce che lasciamo nei nostri smartphones? Considerando che ancora non disponiamo di un concetto coerente di “psicosi”, come possiamo credere che “la coerenza semantica prelevata da campioni di linguaggio, possa prevedere una psicosi”?1 Non avendo ancora trovato il modo di spiegare l’enorme eterogeneità dei disturbi dell’umore, come possiamo credere che “ le variazioni di valori nei diversi sensori possano essere correlati con lo stato dell’umore”?1

Ripensando ai tempi in cui era al NIMH, nei 13 anni in cui è stato direttore dell’istituto di Salute Mentale, Insel afferma che “non sono stati fatti progressi nella riduzione dei suicidi, delle ospedalizzazioni e nel miglioramento dei recuperi delle decine di milioni di persone affette da malattie mentali. Mi ritengo responsabile di tutto questo.”3

Oggi, nella forma della fenotipizzazione digitale, egli propone una concezione dei disturbi psichiatrici ancora più riduzionista rispetto a quello espressa dalla Research Domain Criteria (RDoC) of the NIMH, un approccio dimensionale che supporta l’idea secondo la quale la (dis)funzione mentale sia da ricercarsi nell’integrazione tra diversi livelli di informazione e di organizzazione.

Insel conclude: “dopo 40 anni in cui la psichiatria è diventata sempre più senza mente piuttosto che senza cervello, forse la fenotipizzazione digitale ci aiuterà a rinnovare il nostro sguardo verso il comportamento, la cognizione e l’umore. È stato suggerito che le nuove frontiere della scienza vengano più spesso spostate in avanti da nuovi strumenti piuttosto che da nuove idee ; se così fosse, uno strumento onnipresente e poco costoso come lo smartphone potrebbe veramente cambiare la direzione di questo settore ”.1

Il mio personale pensiero riguardo la “fenotipizzazione digitale” è che pur potendo rappresentare un interessante mezzo per capire meglio certi aspetti del comportamento umano è molto lontano dall’ essere uno strumento capace di “cambiare la direzione di questo settore”. Questa ipotetica nuova direzione non solo sarebbe insensata, ma sarebbe anche meno umana.

Il nostro lavoro in MIND si basa sulle donazioni di persone come te.

Se condividi la nostra visione e vuoi sostenere la ricerca e l’educazione psichedelica, ti siamo grati per qualsiasi cifra tu possa dare.

Bibliografia
  1. Insel TR. Digital Phenotyping: Technology for a New Science of Behavior. JAMA. 2017;318(13):1215-6. doi:10.1001/jama.2017.11295
  2. Jain SH, Powers BW, Hawkins JB, Brownstein JS. The digital phenotype. National Biotechnology 2015;33(5):462-463. doi:10.1038/nbt.3223
  3. Rogers A. Star Neuroscientist Tom Insel Leaves the Google-Spawned Verily for … a Startup? WIRED [Internet]. 2017 Nov 5; Available from: https://www.wired.com/2017/05/star-neuroscientist-tom-insel-leaves-google-spawned-verily-startup/
 history of ecstasy filter  history of ecstasy filter
  • Blog
  • Science
  • Essay
  • 8 minutes
Novembre 28, 2018
Share

MIND Blog Editor

Lucca Jaeckel is completing his M.Sc. in Social Cognitive and Affective Neuroscience at Freie Universität Berlin.

View full profile ››

Dichiarazione di non responsabilità: questo post sul blog è stato tradotto e modificato da volontari. I contributori non rappresentano la MIND Foundation. Se noti errori o ambiguità nella traduzione, faccelo sapere – siamo grati per qualsiasi miglioramento. Se vuoi sostenere il nostro progetto sul multilinguismo, contattaci per entrare a far parte del MIND Blog Translation Group!

 

“Uno degli inesorabili fatti della vita è che con l’MDMA, come con qualunque cosa che combini promesse e minacce, troviamo fautori ed antagonisti decisi. Ed entrambe le fazioni si fanno sentire chiaramente “

– Alexander Shulgin10

Conosciuta in strada con il nome di “ecstasy”, non tutti necessariamente considererebbero la 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) un farmaco o una droga psichedelica. La concezione del pubblico è quella di uno stimolante che viene assunto dai cosiddetti raver o clubber ai festival o nelle discoteche. Secondo report giornalistici, pare che quest’ultimi spesso cadano vittima di pillole adulterate o di altri rischi legati all’’uso ricreazionale, con gravi conseguenze.

Altri che hanno avuto esperienze con questa droga o coloro che la utilizzano regolarmentepotrebbero conoscerla sotto il nome di “hug-drug” (“droga dell’abbraccio”) per via dei suoi effetti empatogenici. Ma questa idea dell’MDMA non considera la sua storia nel contesto psicoterapeutico, le complessità dei suoi rischi e pericoli, e le più recenti scoperte che ne supportano l’utilizzo come supporto nella psicoterapia. In questo articolo affronta le complessità della ricerca dell’MDMA, delineando la sua storiae le relative ricerce scientifiche.

Scoperta e prime ricerche

La storia dell’ecstasy inizia nel 1912, quando alcuni chimici alla Merck Pharmaceuticals produssero e brevettarono la molecola come prodotto intermedio di una reazione chimica finalizzata a produrre fattori coagulanti del sangue. Dopo questa prima descrizione della sua formula chimica nel 1912, nel 1927 alcuni test farmacologici vennero effettuati dall’azienda, anche se sfortunatamente i dettagli di questi esperimenti sono difficili da rintracciare1. Gli effetti psicologici dell’MDMA sugli umani non sono stati investigati fino agli ‘701. Ciò accadde solamente dopo l’evidente utilizzo come droga di strada, indicato dai sequestri della sostanza da parte della polizia nei primi anni ‘702.

Nel 1978, Alexander Shulgin e David Nichols pubblicarono un capitolo di un libro intitolato “Caratterizzazione di Tre Nuovi Psicotomimetici”3, in cui descrivevano gli effetti psicologici di sostanze chimicamente legate ad altre sostanze psicoattive conosciute. In questa pubblicazione i due studiosi descrivono l’MDMA come una droga che “sembra evocare uno stato di coscienza facilmente controllabile, con connotazioni emozionali e sensuali”3 e paragonavo gli effetti aquelli della cannabis, basse dosi di MDA e psilocibina senza allucinazioni sensoriali 3.

I particolari effetti di questa droga, a confronto con gli psichedelici classici, successivamente portarono Nichols ad identificarla come parte di un sottogruppo di psichedelici specificamente indotti dall’MDMA: gli entactogeni4.

Popolarizzazione e criminalizzazione

Fu ancora Shulgin che introdusse l’MDMA agli psicoterapeuti intorno alla metà degli anni ‘70 e che successivamente la utilizzò come supporto alla psicoterapia senza il permesso dell’FDA (Food and Drug Administration). Tra la fine degli anni ‘70 e la metà degli anni ‘80 l’uso dell’MDMA da parte dei terapeuti aumentò in maniera lenta ma costante, nonostante non fossero condotte ricerche scientifiche durante questo periodo5.

È da notare che questo lasso di tempo ricade circa 10 anni dopo che l’LSD era stata utilizzata  clandestinamente in setting terapeutici simili e successivamente resa illegale. Come l’LSD, con il tempo l’MDMA vede la sua popolarità crescere grazie ad i suoi effetti recreativi. Alcuni distributori commercializzavano questa droga con il nome di “ecstasy”. I terapeutiinvece preferivano chiamarla “Adam” 6,7.

L’incremento in popolarità dovuto all’uso ricreativo di questa droga non passò inosservato agli occhi di politici e autorità. In un primo tempo, in risposta alle osservazioni dell’allora senatore del Texas Lloyd Bentsen riguardanti l’uso dilagante nelle discoteche, la Drug Enforcement Agency (DEA), nel 1984, dichiarò il proprio piano per inserire l’MDMA nella Tabella 1 dei medicinali,tra le sostanze con maggior rischio di dipendenza psicologica e fisica5. L’agenzia affermò che la sostanza era priva di uso medico riconosciuto. Il piano d’inserimento in questa Tabella fu immediatamente contestato da un gruppo di professionisti della salute mentale e di ricercatori che chiesero di ascoltare il parere degli esperti nelle processo di decisione per il futuro status legale della sostanza. Tuttavia, nel Luglio 1985, la DEA vietò temporaneamente l’MDMA per un anno a seguito di evidenze di neurotossicità del suo analogo strutturale MDA, nonché a causa dell’ormai ampia diffusione. Dopo il processo, il giudice responsabile raccomandò, nel maggio 1986, che l’MDMA fosse inserita nella Tabella 3ritenendo che questa droga avesse un uso medicocondiviso. Ciò avrebbe permesso il suo utilizzo sia nella ricerca sia nella terapia5.

Tuttavia, “l’amministratore della DEA, John C. Lawn, non era convinto […]”5 dalla sentenza del giudice e pertanto decise di respingerla, sostenendo che l’MDMA non fosse una droga regolata dall’FDA e quindi non poteva essere accettata per uso medico. Lo psichiatra di Harvard Lester Grinspoon e l’Earth Metabolic Design Laboratories (EMDL, predecessore della Multidisciplinary Association for Psychedelic Science  – MAPS) presentarono un ricorso improntato sulla questione dell’FDA-utilizzo-medico e sulla cattiva condotta della DEA, che aveva eseguito la “tabellazione d’emergenza” dell’MDMA prima di ricevere l’autorizzazione formale, nonchè aver rifiutato la decisione del giudice5,8.  Il ricorso venne vinto e l’MDMA rimase senza tabellazione.

Contemporaneamente, diversi articoli pubblicati su riviste scientifiche sostenevano il potenziale terapeutico dell’MDMA. George Greer 9 che aveva facilitato molte sessioni terapeutiche assiste da MDMA pubblicò una sintesi degli effetti soggettivi riportati da pazienti che avevano assunto la sostanza durante la terapia. Alexander Shulgin 10 produsse una sintesi comprensiva sul background chimico della droga e ciò che si sapeva sulla sua farmacologia.  Lester Grinspoon 11 delineò le teorie di fondo soggiacenti le evidenze aneddotiche per la psicoterapia assistita da psichedelici, con una speciale enfasi sul potenziale dell’MDMA. Lo psichiatra di stanza a San Francisco, Philip Wolfson6, presentò studi clinici sulla psicoterapia assistita da MDMA e tentò di specificare in quali situazioni poteva essere di aiuto e quando invece avrebbe potuto creare limitazioni o problemi. Inoltre, finanziato dall’EMDL, Joseph Downing12 pubblicò uno studio sugli effetti fisiologici e psicologici dell’MDMA su soggetti volontari, concludendo che “uno può solo dire che l’MDMA […] ha effetti psicologici notevolmente consistenti e prevedibili che si inquadrano come transienti e senza alcuna apparente tossicità grave”12 . In aggiunta, sempre finanziati dall’EMDL, Charles Frith e colleghi somministrarono MDMA a cani e gatti13, riportando che “i cambiamenti neuropatologici non sono evidenti in nessuna delle due specie”, pertanto mettendo in dubbio le preoccupazioni sulla possibile similitudine con la neurotossicità dell’MDA. Nonostante questi tentativi atti a giustificare l’uso terapeutico dell’MDMA, la DEA, nel marzo 19885, categorizzò la droga nella Tabella 1 dei farmaci.

Dopo l’inserimento in Tabella 1

Poco dopo la tabellazione George Ricaurte et al.14 pubblicarono la prima ricerca sui rischi neurologici dell’MDMA basati su primati non umani. Il gruppo di ricercatori della Johns Hopkins fu il primo a dimostrare che l’esaurimento di serotonina e i cambiamenti strutturali nel sistema serotoninergico sono le prime conseguenze dall’MDMA. Nel frattempo, l’uso ricreativo di pillole di MDMA con a musica elettronica aveva iniziato ad espandarsi per il globo. Dato che l’MDMA era dichiarata illegale quasi ovunque, l’aumento in ciò che era ormai considerato “uso illegale” permise ai politici di dedicare generosi finanziamenti per investigare i rischi e i pericoli dell’uso illecito della sostanza.

Questo paradigma rischio-centrico era destinato a dominare la ricerca sull’MDMA per le decadi successive. Buona parte della ricerca sui rischi, collezionata durante quel periodo, fu esaminata con occhio critico dallo psicologo di Liverpool Jonathan Cole15, il quale sostenne che gli ultimi 30 anni di ricerca sull’ecstasy ed i risultati da essa derivati dovessero essere intesi nel contesto di ciò che lui chiamava “paradigma dell’ecstasy”: dal momento in cui l’MDMA diventò illegale, la sua trattazione, sia scientifica sia pubblica, divenne a sua volta oggetto di norme morali sul consumo delle droghe. Egli suppose che fosse divenuto imperativo per gli scienziati dimostrare che l’MDMA fosse un cosa pericolosa, e ciò presubilmente portò a una serie di ragionamenti e metodologie fallaci, nonchè a scoperte scientifiche pregiudiziate.

Per esempio, Cole sostenne la presenza di un publication bias sistematico nella letteratura rischio-centrica. Egli esemplifica questa situazione ricordando che uno dei suoi articoli scientificiin cui indicava che gli utilizzatori di ecstasy potrebbero non subire le ripercussioni psichiatriche nel modo in cui era stato suggerito da altri, fu rifiutato. Uno dei revisori (anonimi) dell’articolo, al quale Cole attribuisce parte del problema, commentò che trovava i dati difficili da credere15.

La ricerca scientifica sugli effetti terapeutici dell’MDMA fu efficacemente interrotta dal suo inserimento in Tabella 1. Tuttavia, sforzi organizzati per permettere la ricerca su questi aspetti dell’MDMA erano già stati fatti al tempo della tabellazione. La sopraccitata EMDL fu fondata per contrastare l’inserimento nella tabella da parte della DEA. In risposta a ciò e alla mancanza di evidenze a supportare questa azione, uno dei fondatori dell’EMDL, Rick Doblin, diede inizio a MAPS. L’idea dietro questa iniziativa era quella di creare una azienda farmaceutica no-profit che “facilitasse la ricerca per gli usi terapeutici nella psicoterapia assistita da MDMA”8.

Ciononostante, il clima politico rimase sfavorevole fino ai tempi recenti. Negli gli anni, ulteriori studi simili, prodotti sulla base di articoli scientifici del 1986, vennero pubblicati per promuovere la psicoterapia assistita da sostanze e, specificatamente assistita da MDMAe.g. 14–18. Infine, venne condotto il primo studio clinico randomizzato finanziato da MAPS in cui si investigava psicoterapia assistita da MDMA ad opera di José Bouso et al.21. Il loro studio, per il quale l’arruolamento dei primi pazienti  con Disordine da Stress Post-Traumatico (PTSD) iniziò nel 2000, fu prematuramente interrotto nel 2002 a causa di pressioni politiche, lasciando 23 su 29 pazienti non trattati e con dati insufficienti per un’analisi statistica8,21.

Senza perdersi d’animo, MAPS finanziò gli studi di Michael Mithoefer22-24 negli Stati Uniti e lo studio di Peter Oehen25 in Svizzera. Nonostante piccole inconsistenze nei risultati, probabilmente dovute ad una ridotta dimensione dei campioni, le ricerche indicavano che la terapia assistita da MDMA fosse un promettente approccio terapeutico per PTSD26,27. Inoltre, un recente studio, sempre sovvenzionato da MAPS, riporta che analoghe terapie potrebbero ridurre i sintomi da ansia sociale in adulti autistici28.

Parallelamente alla ricerca applicata clinica e forense, nell’arco degli ultimi 10 anni l’MDMA è anche stata investigata sotto una prospettiva scientifica più basilare. Questo approccio non si focalizza sugli effetti positivi o negativi dell’MDMA, bensì sulla ricerca neutra degli effetti della sostanza sugli umani. Mentre dati farmacologici sono già stati ottenuti nel contesto delle scienze forensi, altri campi sono emersi dopo il ritorno negli anni 2000 della ricerca su psicoterapia MDMA-assistita. Per esempio, gli effetti dell’MDMA sulle capacità cognitive umane socio-emozionali e comportamentali sono state oggetto di studio dal 2009e.g. 29–31. Per di più, alcuni ricercatori attualmente stanno eseguendo studi meccanicistici in cui alcuni recettori vengono bloccati farmacologicamente per evidenziare i sistemi neurobiologici alla base degli effetti psicologi dell’MDMA e.g. 32–34. Entrambi gli approcci non solo ampliano la nostra conoscenza dell’MDMA e dei suoi effetti, ma forniscono anche una visione dei meccanismi neurobiologici che stanno dietro a processi cognitivi e affettivi complessi. Nonostante questi progressi non abbiano implicazioni pratiche nel breve periodo, possiedono comunque un grande potenziale per l’avanzamento scientifico e per la ricerca translazionale del futuro.

Cambiamento di paradigmi – Direzioni future

Per anni la ricerca sull’MDMA si è limitata all’investigazione dei rischi dell’uso ricreativo. Ciò sembra principalmente dovuto alla scarsa base scientifica riguardante i suoi effetti terapeutici al tempo della tabellazione da parte della DEA. Tuttavia, soprattutto grazie al persistente lavoro di MAPS, ora possiamo distinguere diversi filoni di ricerca sull’MDMA. Queste correnti corrispondono parzialmente al duplice utilizzo della sostanza in contesti ricreativi e terapeutici, ma recentemente anche investigazioni scientifiche di base hanno iniziato a prendere piede. Queste nuove ricerche non mirano soltanto a permette una più precisa gestione dei rischi per l’uso ricreativo e per migliorare i trattamenti di malattie mentali, bensì anche al progresso complessivo della scienza.

Il nostro lavoro in MIND si basa sulle donazioni di persone come te.

Se condividi la nostra visione e vuoi sostenere la ricerca e l’educazione psichedelica, ti siamo grati per qualsiasi cifra tu possa dare.

Riferimenti

1. Freudenmann RW, Öxler F, Bernschneider-Reif S. The origin of MDMA (ecstasy) revisited: the true story reconstructed from the original documents. Addiction. 2006 Sep;101(9):1241–5.

2. Gaston TR, Rasmussen GT. Identification of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine. Microgram. 1972;5(60).

3. Shulgin AT, Nichols DE. Characterization of Three New Psychotomimetics. In: The Psychopharmacology of Hallucinogens [Internet]. Saint Louis: Elsevier Science; 1978 [cited 2018 Sep 4]. Available from: http://qut.eblib.com.au/patron/FullRecord.aspx?p=1838603

4. Nichols DE. Differences Between the Mechanism of Action of MDMA, MBDB, and the Classic Hallucinogens. Identification of a New Therapeutic Class: Entactogens. J Psychoactive Drugs. 1986 Oct;18(4):305–13.

5. Holland J. The History of MDMA. In: Holland J, editor. Ecstasy:The complete guide:  A comprehensive look at the risks and benefits of MDMA [Internet]. Rochester, VT, US: Park Street Press; 2001. p. 11–20.

6. Wolfson PE. Meetings at the Edge with Adam: A Man for All Seasons? J Psychoactive Drugs. 1986 Oct;18(4):329–33.

7. Adamson S, Metzner R. The nature of the MDMA experience and its role in healing, psychotherapy and spiritual practice. ReVision. 1988;10(4):59–72.

8. Emerson A, Ponte L, Jerome L, Doblin R. History and future of the Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS). J Psychoactive Drugs. 2014;46(1):27–36.

9. Greer G, Tolbert R. Subjective Reports of the Effects of MDMA in a Clinical Setting. J Psychoactive Drugs. 1986 Oct;18(4):319–27.

10. Shulgin AT. The background and chemistry of MDMA. J Psychoactive Drugs. 1986 Oct;18(4):291–304.

11. Grinspoon L, Bakalar J. Can drugs be used to enhance the psychotherapeutic process? Am J Psychother. 1986 Jul;40(3):393–404.

12. Downing J. The Psychological and Physiological Effects of MDMA on Normal Volunteers. J Psychoactive Drugs. 1986 Oct;18(4):335–40.

13. Frith CH, Chang LW, Lattin DL, Walls RC, Hamm J, Doblin R. Toxicity of methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in the dog and the rat. Fundam Appl Toxicol Off J Soc Toxicol. 1987 Jul;9(1):110–9.

14. Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, et al. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine selectively damages central serotonergic neurons in nonhuman primates. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):51–5.

15. Cole JC. MDMA and the “Ecstasy Paradigm.” J Psychoactive Drugs. 2014 Jan;46(1):44–56.

16. Liester MB, Grob CS, Bravo GL, Walsh RN. Phenomenology and sequelae of 3,4-methylenedioxymethamphetamine use. J Nerv Ment Dis. 1992 Jun;180(6):345–52.

17. Grinspoon L, Doblin R. Psychedelics as Catalysts of Insight-Oriented Psychotherapy. Soc Res. 2001;68(3):677–95.

18. Bouso JC, Ryan C. Using MDMA in the treatment of post-traumatic stress disorder. In: Holland J, Holland J (Ed), editors. Ecstasy: The complete guide:  A comprehensive look at the risks and benefits of MDMA. Rochester, VT, US: Park Street Press; 2001. p. 248–60.

19. Metzner R, Adamson S. Using MDMA in healing, psychotherapy, and spiritual practice. In: Holland J, Holland J (Ed), editors. Ecstasy:The complete guide:  A comprehensive look at the risks and benefits of MDMA. Rochester, VT, US: Park Street Press; 2001. p. 182–207.

20. Metzner R. Hallucinogenic Drugs and Plants in Psychotherapy and Shamanism. J Psychoactive Drugs. 1998 Dec;30(4):333–41.

21. Bouso JC, Doblin R, Farré M, Alcázar MÁ, Gómez-Jarabo G. MDMA-assisted psychotherapy using low doses in a small sample of women with chronic posttraumatic stress disorder. J Psychoactive Drugs. 2008 Sep;40(3):225–36.

22. Mithoefer MC, Mithoefer AT, Feduccia AA, Jerome L, Wagner M, Wymer J, et al. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-assisted psychotherapy for post-traumatic stress disorder in military veterans, firefighters, and police officers: a randomised, double-blind, dose-response, phase 2 clinical trial. Lancet Psychiatry [Internet]. 2018 May [cited 2018 May 23]; Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2215036618301354

23. Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, Jerome L, Doblin R. The safety and efficacy of ±3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder: The first randomized controlled pilot study. J Psychopharmacol (Oxf). 2011 Apr;25(4):439–52.

24. Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, Jerome L, Martin SF, Yazar-Klosinski B, et al. Durability of improvement in post-traumatic stress disorder symptoms and absence of harmful effects or drug dependency after 3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy: A prospective long-term follow-up study. J Psychopharmacol (Oxf). 2013 Jan;27(1):28–39.

25. Oehen P, Traber R, Widmer V, Schnyder U. A randomized, controlled pilot study of MDMA (± 3,4-Methylenedioxymethamphetamine)-assisted psychotherapy for treatment of resistant, chronic Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). J Psychopharmacol Oxf Engl. 2013 Jan;27(1):40–52.

26. Chabrol H, Oehen P. MDMA assisted psychotherapy found to have a large effect for chronic post-traumatic stress disorder. J Psychopharmacol (Oxf). 2013 Sep;27(9):865–6.

27. Thal SB, Lommen MJJ. Current perspective on mdma-assisted psychotherapy for posttraumatic stress disorder. J Contemp Psychother [Internet]. 2018 Jun; 48(2):99-108.

28. Danforth AL, Grob CS, Struble C, Feduccia AA, Walker N, Jerome L, et al. Reduction in social anxiety after MDMA-assisted psychotherapy with autistic adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Psychopharmacology (Berl) [Internet]. 2018 Sep 8 [cited 2018 Sep 24]; Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00213-018-5010-9

29. Bedi G, Hyman D, de Wit H. Is ecstasy an “empathogen”? Effects of ±3,4-methylenedioxymethamphetamine on prosocial feelings and identification of emotional states in others. Biol Psychiatry. 2010 Dec 15;68(12):1134–40.

30. Bershad AK, Miller MA, Baggott MJ, de Wit H. The effects of MDMA on socio-emotional processing: Does MDMA differ from other stimulants?. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2016;30(12):1248–58.

31. Dumont GJH, Sweep FCGJ, van der Steen R, Hermsen R, Donders ART, Touw DJ, et al. Increased oxytocin concentrations and prosocial feelings in humans after ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) administration. Soc Neurosci. 2009 Aug;4(4):359–66.

32. Hysek CM, Fink AE, Simmler LD, Donzelli M, Grouzmann E, Liechti ME. α₁-adrenergic receptors contribute to the acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in humans. J Clin Psychopharmacol. 2013 Oct;33(5):658–66.

33. Kuypers KPC, de la Torre R, Farre M, Yubero-Lahoz S, Dziobek I, Van den Bos W, et al. No Evidence that MDMA-Induced Enhancement of Emotional Empathy Is Related to Peripheral Oxytocin Levels or 5-HT1a Receptor Activation. de Wit H, editor. PLoS ONE. 2014 Jun 27;9(6):e100719.

34. van Wel JHP, Kuypers KPC, Theunissen EL, Bosker WM, Bakker K, Ramaekers JG. Effects of Acute MDMA Intoxication on Mood and Impulsivity: Role of the 5-HT2 and 5-HT1 Receptors. Mendelson JE, editor. PLoS ONE. 2012 Jul 10;7(7):e40187.