A transdisciplinary exploration of synergies and crossroads in psychedelic research and therapy

Join us for a day on the integration of research across disciplines and practice, and explore with us innovative tools to solve some of the complex problems of today.

The event is all-free and will take place online via Zoom and on-site at Maastricht University. Invitation links will be sent via mail to all registered guests (RSVP below).

 

 

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Exploring structures and processes emerging around psychedelic research

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Already in the early years of the new millennium, Prof. Evgeny Krupitsky and his team used Ketamine in the treatment of opioid addiction in pioneering clinical studies. In one of these projects, seventy detoxified opioid addicts received either a low, sub-psychedelic dose of Ketamine or a high, psychedelic dose of Ketamine, both supported by accompanying psychotherapy in a randomized trial. Prof. Kupitsky will talk about the implications and results for his groundbreaking work that will inspire other clinicians in the years to come.


Oft sprechen Depressionen nicht auf erste Behandlungsansätze an, woraufhin von einer „therapieresistenten“ Depression gesprochen wird. Der Vortrag zeigt auf, dass es allerdings entgegen der semantischen Bedeutung der „Therapieresistenz“ ein weites Spektrum an weiteren wirksamen Behandlungsoptionen gibt. Diese umfassen medikamentöse, psychotherapeutische und verschiedene somatische Strategien, unter welchen auch dem Ketamin eine neue Bedeutung zukommt.

 


Dr. Levine will provide an overview of the early translation of research on ketamine for depression to real-world applications in private clinics across the United States, its evolution over the past decade, and implications as a new model of psychiatric care delivery.

Sind LSD, MDMA & Psilocybin neue Substanzen in der Behandlung seelischer Erkrankungen? 

Die Anwendung von Psychedelika in der Psychotherapie ist keine neue Erfindung. Bereits vor 80 Jahren entdeckten TherapeutInnen diese Substanzklasse, die in der Lage ist, das Bewusstsein in einer besonderen Art zu verändern. 

Seit den 90erJahren erleben wir ein Wiederaufleben der psychedelischen Forschung. Die Menge an wissenschaftlichen Studien mit positiven Ergebnissen für die Behandlung von Depressionen, posttraumatischen Belastungsstörungen und Angstzuständen mit Psychedelika nimmt mit jedem Jahr zu. 

In diesem Vortrag wird Sergio Pérez (MIND Academy Director) Ihnen einen Überblick über den Stand der Forschung, sowie Hoffnungen und Grenzen dieser Substanzklasse präsentieren. 

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A Ketamina Na Terapia De Trauma Contextual:

O Paradoxo Da Disssociaçao Na PSPT (Complexa) 

Traduzido por João Cardoso

 

 

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  • 15 minutes
Março 12, 2021
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Founding Director of NSU's Trauma Resolution & Integration Program

Steven N. Gold, PhD, is retired from a full professorship but continues to be active in the areas of Clinical Psychology and Forensic Psychology, with an emphasis on psychological trauma, dissociative disorders, Complex PTSD, and Contextual Trauma Therapy.

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Clinical Psychologist

Michael Quinones, PhD, research and clinical interests focus on the neurobiology and phenomenology of altered states of consciousness and their therapeutic implications in trauma and dissociation.

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Isenção de responsabilidade: este post do blog foi traduzido e editado por voluntários. Os contribuidores não representam a MIND Foundation. Se notar algum erro ou inconsistência, por favor informe-nos – agradecemos qualquer sugestão que possa melhorar o nosso trabalho (mailto:[email protected]). Se deseja ajudar no processo de tradução, entre em contacto connosco para se juntar ao. MIND Blog Translation Group!

A DISSOCIAÇÃO INDUZIDA PELA KETAMINA NO CONTEXTO DA PSICOTERAPIA PODERÁ EXERCER UM EFEITO TERAPÊUTICO NA PSPT (COMPLEXA) AO CRIAR DISTÂNCIA EXPERIENCIAL (ATRAVÉS DA DISSOCIAÇÃO) QUE PERMITE AOS SOBREVIVENTES DE TRAUMA ENFRENTAREM E RESOLVEREM O MATERIAL TRAUMÁTICO SEM SEREM SOBRECARREGADOS POR ESTE.

O Dr. Steven Gold e o Dr. Michael Quiñones são psicólogos clínicos e trabalham com sobreviventes de PSPT-C em consultório privado. Neste artigo do blogue, partilham o seu ponto de vista acerca da PSPT-C, dissociação e ketamina, a partir  da sua experiência clínica  com psicoterapia assistida por ketamina.

O QUE É A PSPT COMPLEXA?

Exatamente 40 anos após o reconhecimento oficial da PSPT (Perturbação de Stress Pós-Traumático) como uma condição mental diagnosticável,1 é surpreendente o quanto e o quão pouco mudou. Por um lado, o reconhecimento do trauma e do seu impacto parece ser  universal. Verifica-se, nos meios de comunicação social, uma profusão de descrições de incidentes traumáticos do seu impacto psicológico, e de uma panóplia de tratamentos disponíveis para o mesmo… A investigação científica sobre o trauma expandiu-se exponencialmente nas últimas décadas, de praticamente inexistente em meados do século XX, para literalmente milhares de publicações por ano nos últimos tempos. Contudo, enquanto profissionais de saúde especializados no tratamento de perturbações relacionadas com o trauma, somos contactados frequentemente por potenciais clientes, incluindo residentes nas maiores áreas metropolitanas dos EUA, que não conseguem encontrar um profissional de saúde mental verdadeiramente competente no tratamento de trauma psicológico. Pelo contrário, relatam ciclos de tratamento ineficazes e intervenções inadequadas que conduziram à exacerbação, em vez da amenização, das suas dificuldades relacionadas com o trauma.

Embora algumas formas de terapia para o trauma tenham sido amplamente pesquisadas e reconhecidas como altamente eficazes, há cada vez mais provas de que, fora do laboratório em condições reais, o nível de eficácia destas abordagens é consideravelmente mais baixo. Estudos de investigação mostram que, em ambiente comunitário, cerca de 50% dos pacientes abandonam o tratamento prematuramente.2,3 Consequentemente ao tratamento,  alguns pacientes experimentam mesmo um agravamento dos sintomas e uma diminuição em vários domínios de funcionalidade.3,4

Adicionalmente, está bem documentado que o trauma se relaciona com uma série de outras síndromes para além da PSPT (que frequentemente existem em comorbilidade).  Entre as perturbações mais frequentes encontram-se as dissociativas, afetivas, compulsivas, episódios depressivos agudos,  e a perturbação de personalidade borderline, embora  , estes não sejam, de forma alguma, os únicos diagnósticos que podem estar  associados a uma história de trauma.5,6 Quando estas perturbações decorrem do trauma, a incapacidade de reconhecer esta origem pode comprometer seriamente a eficácia do tratamento.

Uma síndrome menos conhecida, embora com uma prevalência considerável, é a PSPT complexa (PSPT-C), que consiste numa constelação de dificuldades que foi introduzida pela primeira vez nos anos 90 pela psiquiatra de Harvard, Judith Herman.7 Desde  há muito tempo  uma fonte de controvérsia,8 a investigação que apoia decisivamente a validade da PSPT-C só surgiu muito recentemente.9,10 Esta, por sua vez, conduziu ao reconhecimento explícito da perturbação, com a sua introdução na décima primeira edição da Classificação Internacional de Doenças (CID-11).10,11

A PSPT-C  define-se pelos elementos que caracterizam a PSPT e por uma tríade de características que se designam globalmente como perturbações de auto-organização. Estas consistem na existência de um autoconceito persistentemente negativo, em  problemas recorrentes nas relações interpessoais, e ainda em dificuldades na regulação das s emoções.12 A inclusão da PSPT-C no sistema  de classificação representou  um momento de  viragem particularmente importante na psicologia do trauma,  uma vez que alguns estudos empíricos sugerem que  a PSPT-C é consideravelmente mais comum do que o agregado sintomático mais restrito que define a PSPT.12

Inicialmente, a PSPT-C  foi o conceptualizada como decorrente  de  eventos traumáticos recorrentes ou prolongados.7 Ainda que tal pareça ser o caso, os resultados da investigação sugerem que  a PSPT-C se associa, particularmente, a experiências traumáticas extensas na infância.6, 12-14 Uma análise mais atenta sobre a emergência desta síndrome, enraizada nas adversidades na primeira infância, pode alterar a forma como encaramos a PSPT-C. Nomeadamente, os três componentes  englobados nas perturbações da auto-organização podem passar a ser entendidos, não apenas como meras consequências diretas do acontecimento traumático, mas também como limitações do próprio desenvolvimento, decorrentes do crescimento em ambientes interpessoais incapazes de apoiar adequadamente o desenvolvimento psicológico.

A NEUROBIOLOGIA DA PSPT-C

Para se avaliar o potencial de abordagens com psicadélicos na promoção das transformações psicológicas que estão na base da resolução da PSPT-CTSPT-C, é crucial l a familiarizaçãoe com a neurobiologia do desenvolvimento desta perturbação. As estruturas neurológicas do cérebro desenvolvem-se em redes de conectividade (redes de conectividade intrínseca), cada uma das quais associada a funções específicas, tais como: o cumprimento de tarefas, a evocação de informação autobiográfica ou de experiências passadas, a manutenção de um autoconceito estável, e a participação no ambiente externo.20 A investigação tem demonstrado que experiências de vínculação segura, em que os cuidadores exibem uma adequada capacidade de resposta e são proporcionadores de  afeto e atenção são essenciais para o desenvolvimento do cérebro humano e de padrões adaptativos de conectividade funcional entre as suas estruturas neurológicas.16,17

A investigação neurobiológica e fenomenológica do impacto  do trauma tem vindo a demonstrar  que, tanto as experiências traumáticas, como a ausência de experiências de  vinculação segura (necessárias para um desenvolvimento adequado), podem afetar negativamente os processos biológicos do desenvolvimento cerebral e levar a padrões anómalos de função e conectividade neural.18,19 Aqui se incluem questões com a proliferação e modulação de  neurónios e sinapses, resultando em atividade cerebral aberrante dentro e entre estruturas neurológicas específicas.21,22 Alguns estudos suportam veementemente que estas formas de adversidade podem prejudicar o desenvolvimento de várias estruturas neurológicas essenciais tais como: o hipocampo, a amígdala cerebelosa, o córtex cingulado, a ínsula, e os córtices pré-frontais, temporais e parietais.23-25

Os adultos diagnosticados com PSPT,  sintomatologia dissociativa, e perturbação de personalidade borderline,  parecem ter uma alteração significativa da conectividade funcional entre estas estruturas neurológicas, o que por sua vez, pode afetar as redes de conectividade intrínseca.26-28 Estas disrupções podem ser entendidas como correspondendo à gama de perfis de sintomas, como hipervigilância, dissociação, humor depressivo,  pensamentos negativistas, autoconceito negativo e memórias intrusivas, que compõem a PSPT, PSPT-C e toda a gama de perturbações comórbidas relacionadas com trauma.

UMA SÍNTESE DA TERAPIA DE TRAUMA CONTEXTUAL

Desde há cerca de 30 anos que temos vindo a trabalhar numa matriz conceptual para a compreensão da PSPT-C e numa abordagem de tratamento baseada nessa perspetiva conceptual: A Terapia de Trauma Contextual.15 Em vários aspetos, o modelo da Terapia de Trauma Contextual é inteiramente consistente com os resultados de investigação recentesrelativos à PSPT-C. O que propomos é que a PSPT-C  resulta não apenas  de eventos nocivos que aconteceram a uma criança (ou seja, trauma), mas também da ausência de influências benéficas (ou seja, privação do desenvolvimento). O impacto traumático de um tratamento abusivo é capturado retratado pelos sintomas da PSPT, enquanto os três componentes das perturbações de auto-organização encerram as principais consequências da privação de desenvolvimento. As últimas  podem ser atribuídas ao crescimento num contexto interpessoal insuficientemente estimulante, em que existe uma ausência de satisfação das necessidades básicas de afeto e validação, fundamentais para o desenvolvimento salutar da criança. Daí o termo contextual em Terapia de Trauma Contextual.

Ademais, este contexto de privação fomenta a vulnerabilidade a ser-se alvo de abuso, aumenta o risco de traumatização em resposta a casos de violência interpessoal, a probabilidade de vitimização persistente em momentos posteriores (conhecida como re-vitimização), e promove as formas de disfunção que constituem as perturbações da organização do self.

Por conseguinte, a Terapia de Trauma Contextual propõe que a resolução da PSPT-C exige,  em primeiro lugar, a reparação o  das carências do desenvolvimento, no sentido dese reforçar a resiliência funcional. O aumento da resiliência e da estabilidade podem ser encaradas como  um prelúdio para a perspetiva potencialmente debilitante de confrontar e resolver o trauma.. Pois, devido às várias potenciais carências do desenvolvimento que afetam os sobreviventes da PSPT-C, a sua capacidade de adaptação e resposta podem estar limitadas, tornando-os mais vulneráveis à deterioração, em vez de resolução, quando confrontados diretamente com material traumático intenso. Para que tal não aconteça, deve-se, primeiro, abordar os três componentes  das perturbações de auto-organização na PSPT-C ao: 1) desenvolver uma relação terapêutica consistente e de confiança que possa servir de “laboratório” para a aquisição de capacidades interpessoais; 2) promover o processamento cognitivo de crenças irracionais que sustentam um auto-conceito  negativo; e 3) treinar a aquisição de competências comportamentais para promover uma regulação suficiente dos impulsos e da expressão emocional.

Resumindo, a Terapia de Trauma Contextual é um tratamento eclético, baseado numa vasta gama de abordagens, orientadas pela premissa central de que as perturbações de auto-organização não são primariamente atribuíveis a eventos nocivos de trauma infantil, mas sim ao crescimento num ambiente interpessoal que não serviu de modelo nem transmitiu adequadamente as capacidades adaptativas de auto-organização. Sendo este o caso, não se pode esperar que o reprocessamento de traumas, por si só, atenue este tipo de dificuldades. Pelo contrário, porque é oneroso e potencialmente desestabilizador, um enfoque direto e intensivo no trauma no início do tratamento pode, pelo contrário,  agravar radicalmente as dificuldades de auto-organização.

O POTENCIAL DA KETAMINA COMO COADJUVANTE DA TERAPIA PARA PROMOVER A RESOLUÇÃO DA PSPT-C

As últimas décadas foram marcadas por progressos substanciais na investigação sobre a utilização de substâncias psicadélicas (como a psilocibina, ayahuasca, LSD, MDMA e ketamina) no tratamento de uma vasta gama de perturbações psicológicas e dificuldades de saúde mental Entre as várias substâncias psicadélicas clássicas e não clássicas, a ketamina reveste-se  de um interesse particular para nós, por várias razões. Mais importante ainda, verificou-se que é benéfica para  pacientes com várias perturbações psicológicas, incluindo PSPT, dissociação, depressão, ansiedade, e perturbação de uso de substâncias.29-31

Em contraste com as substâncias psicadélicas clássicas, a ketamina tem sido definida como um “psicadélico dissociativo” ou “droga dissociativa”. De facto, os efeitos dissociativos da ketamina foram descritos desde a sua descoberta e da sua utilização inicial como anestésico.32 Estudos mais recentes têm descrito que a  administração de ketamina conduz a experiências dissociativas, dependentes da dosagem, tais como despersonalização, desrealização, distorção do tempo e amnésia.33,34 Curiosamente, descobriu-se também que os efeitos agudos de despersonalização e desrealização pós-ketamina são preditivos dos efeitos antidepressivos desta substância.35,36

A investigação recente sobre os efeitos neurobiológicos da ketamina tem ajudado a clarificar a  o seu mecanismo de ação terapêutico. Nomeadamente, que a ketamina é promotora de neuroplasticidade, tanto através de “sinaptogénese” (criação de novas sinapses entre neurónios), como através de “neurogénese” (crescimento de novos neurónios).30Além disso, a ketamina afeta diretamente os recetores do neurotransmissor glutamato, o que parece alterar a conectividade funcional entre várias estruturas neurológicas (córtex pré-frontal, hipocampo, córtex cingulado anterior e núcleos da base), alterando assim a conectividade funcional de redes cerebrais de “grande escala” através de mecanismos de “desacoplamento” e “acoplamento” de certos centros destas redes.37,38 Num contexto terapêutico, isto pode ajudar a melhorar a conectividade alterada dentro e entre estruturas neurais que, de outra forma, poderiam ser prejudicadas devido ao impacto do trauma e ao desenvolvimento restringido.

Estas alterações neurobiológicas correlacionam-se com a experiência de alteração do estado de consciência após a ketamina, e consistem na redução da  anedonia(a incapacidade de sentir prazer), distorção do tempo e despersonalização.37,39 Como parte da sintomatologia debilitante da PSPT-C e de outras perturbações relacionadas com o trauma, as experiências dissociativas estão tipicamente associadas a experiências tanto de trauma como de privação. Em contraste, quando provocada pela  ketamina, a dissociação parece exercer um efeito terapêutico através de alterações neurobiológicas e fenomenológicas na consciência. Acreditamos que isto se deve ao facto de existirem duas qualidades da cktamina que são terapêuticas  nesta população: 1) a distância experiencial produzida pelos efeitos dissociativos da  ketamina permite aos sobreviventes do trauma enfrentarem e resolverem o material traumático sem serem sobrecarregados por ele, e 2) as propriedades neuroplásticas da cetamina providenciam uma fundação para a reparação do desenvolvimento restringido.

Embora a dissociação seja geralmente conceptualizada em termos de manifestações como a despersonalização e amnésia, consideramos útil ter em mente que a palavra dissociação significa essencialmente desconexão. A dissociação pode manifestar-se como desconexão da própria experiência subjectiva (tal como na despersonalização, onde os pensamentos, sentimentos, sensações, etc. da pessoa parecem não lhe pertencer), do seu ambiente (como na desrealização, em que a pessoa sente que o ambiente em que se insere é distante e irreal), ou de outras pessoas (a relativa ausência da capacidade de sentir uma ligação experiencial com os outros, uma característica comum de várias formas de vínculação insegura).

Para os indivíduos traumatizados, as capacidades dissociativas parecem agir como uma faca de dois gumes. Por um lado, têm uma função protetora para lidar com o sofrimento psicológico, emocional e físico crónico, que estãoassociados às constantes adversidades e re-traumatização na infância. Por outro, a automaticidade da dissociação como mecanismo de proteção pode também criar dificuldades crónicas na vida. Para se obterem relações gratificantes, manter um emprego e, no geral, suceder  na vida quotidiana, é necessário ter a  capacidade de tolerar níveis variáveis de stress, mantendo a presença experiencial. Tal presença experiencial é, de igual modo, necessária para aceder a estados emocionais positivos, associados com a  conexão mútua, relações satisfatórias, alegria, espontaneidade e criatividade. Uma vez que é exatamente esta presença experiencial que é perturbada pela dissociação, é difícil para os pacientes com desconexão crónica prosperarem e viverem uma vida feliz e gratificante.Uma componente integral do tratamento da PSPT-C TSPT-C é ajudar os indivíduos afetados a reduzirem as reações dissociativas à angústia episódica, apoiando-os concomitantemente a desenvolverem a sua capacidade de ligação experimental ao eu, aos outros, e ao ambiente circundante. Nas crianças, estas capacidades são adquiridas através da da vivência de vinculação a a pais atentos e responsivos, que estimula o desenvolvimento de ligações neuronais ricas e adaptativas no cérebro.40 Na Terapia de Trauma Contextual, como na terapia do trauma em geral, o  desenvolvimento de uma relação terapêutica e colaborativa é uma pedra angulare, essencial para fomentar estas ligações neuronais e as suas correspondentes ligações experienciais. A nossa experiência clínica sugere fortemente que a terapia assistida por ketamina pode acelerar consideravelmente este processo.

IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Tivemos a sorte de contactar centros de  ketamina que acolheram entusiasticamente a nossa participação no fornecimento de terapia assistida por  ketamina a alguns dos nossos atuais clientes com PSPT-C. De acordo com a  nossa exploração da literatura científica biopsicológica relevante, a nossa impressão atualmente é que o potencial terapêutico da  ketamina para pessoas com PSPT-C pode representar um paradoxo, um caso de combate ao fogo com fogo. Embora os episódios de dissociação sejam uma importante fonte de dificuldades para as pessoas comPSPT-C, as qualidades dissociativas da  ketamina parecem ser  parte integrante, tanto a nível fenomenológico como biopsicológico, para a reparação de  lacunas do desenvolvimento.

Fenomenologicamente, os efeitos ansiolíticos da dissociação induzida pela  ketamina podem proporcionar a distância experiencial suficiente para neutralizar algumas das dificuldades habituais, como a desconfiança, o sentimento de insegurança, e a capacidade diminuída para tolerar a angústia e regular as emoções. Os efeitos ansiolíticos  da  ketamina podem mesmo tornar consideravelmente mais fácil a confrontação com o material traumático e a sua dessensibilização.

Em termos biopsicológicos, o desacoplamento de ligações neurológicas disfuncionais e a promoção de novas ligações mais adaptativas podem conduzir a a ganhos terapêuticos duradouros, que acontecem num intervalo temporal radicalmente inferior comparativamente à psicoterapia desenvolvida para o trauma isoladamente. A nossa experiência até à data  com a terapia assistida por ektamina para a PSPT-C é consistente com estas suposições. Temos observado progressos notáveis no desenvolvimento psicológico e na resolução de traumas após relativamente poucas sessões assistidas por ketamina. Cabe agora às observações clínicas futuras e aos dados empíricos adicionais determinarem se as nossas impressões clínicas iniciais se confirmam.

O nosso trabalho na MIND é baseado em doações de pessoas como você.

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Referências
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O NO TERCEIRO OLHO

QUAL É A ACÇÃO DO DMT NO CÉREBRO?

Traduzido por João Cardoso, editado por Pedro Sousa Martins

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Fevereiro 4, 2021
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Existe DMT no cérebro? O que estará lá a fazer? Estas questões têm ocupado a mente dos investigadores de substâncias psicadélicas há décadas, e responder-lhes nunca seria uma tarefa simples. A investigação mais recente vai para além das tentativas de comprovar ideais poéticos acerca da libertação de DMT pela glândula pineal durante experiências dequase . Através da observação de neurónios isolados, a investigação indica que o DMT pode desempenhar um papel de neurotransmissor atípico, estando envolvido na protecção do cérebro contra o stress físico e psicológico. Da investigação emerge um tópico que actualiza a questão original: e se o DMT for, por natureza, neuroprotector?

DA AMAZÓNIA AO OCIDENTE E DE VOLTA AO ANTIGO EGIPTO

Os neurotransmissores são pequenas moléculas secretadas no sistema nervoso para transmitir informação entre diferentes neurónios. Muitos deles — serotonina, dopamina e adrenalina, para referir apenas alguns — são classificados quimicamente como monoaminas. A substância psicadélica de ocorrência natural mais potente, N,N-dimetiltriptamina (DMT), pertence a esta mesma classe de moléculas. O DMT pode ser encontrado em quantidades residuais no sistema nervoso de certos animais (incluindo mamíferos), embora não tenha sido directamente comprovado que actue como um neurotransmissor endógeno.1 É mais comum e bem compreendido nas plantas, onde contribui para a defesa de algumas espécies contra animais herbívoros.2

Os seres humanos têm vindo a extrair DMT das plantas desde há vários séculos. Este não tem acção pela via oral dada a presença de monoamina oxidase (MAO), uma enzima que decompõe o DMT, ao longo do tracto digestivo humano. Os xamãs da Amazónia sabem, no entanto, como contornar esta situação há séculos, juntando uma vide contendo DMT a plantas que contêm IMAO, ou Inibidores da Monoamina Oxidase, que impedem a desagregação do DMT. Desta mistura resulta a infusão psicadélica conhecida como ayahuasca, de aya (espírito) e waska (videira).3

A ayahuasca está indissociavelmente interligada à génese da mitologia e à espiritualidade das tribos indígenas sul-americanas. De modo análogo, assim que ganhou a atenção do mundo ocidental, o DMT facilmente encontrou o seu lugar no seio da literatura e da filosofia. As suas propriedades biológicas têm também intrigado os cientistas desde a sua primeira sintetização em 1931. Dada a semelhança partilhada entre DMT e serotonina, a tentação foi levantar a hipótese de que poderia ocorrer naturalmente como neurotransmissor no corpo humano. Onde se poderia localizar tal neurotransmissor tão peculiar? A conjectura mais aceite, derivada de conceitos tanto científicos como mitológicos, coloca-o na glândula pineal.

O papel principal da glândula pineal é regular os padrões do sono através da produção de melatonina. Porém, a história desta estrutura do tamanho de uma ervilha localizada na região frontal do encéfalo é bem mais poética. No antigo Egipto, representava o olho do deus do céu Hórus; na Índia foi associada ao “terceiro olho”, uma entrada mítica para a consciência superior. Uma versão moderna destas narrativas surge no livro DMT: A Molécula do Espírito, do autor e psiquiatra Rick Strassman, no qual postula que grandes quantidades de DMT poderão ser secretadas no cérebro moribundo, o que permite a transição da consciência de uma vida para a seguinte.4

VIDA E MORTE

Desde o advento da teoria de Strassman, a presença e a finalidade do DMT na glândula pineal têm sido temas para debate aceso. Embora até agora ainda não tenha sido directamente identificado no cérebro humano, os ensaios conduzidos tanto em humanos como em ratos demonstram que os seus cérebros – incluindo a glândula pineal – contêm enzimas necessárias para a sintetização de DMT.1

O potencial envolvimento do DMT em experiências de quase-morte é de difícil prova ou refutação em humanos, mas já se registam tentativas levadas a cabo em ratos. A investigação tem demonstrado que os cérebros de ratos contêm DMT e que a sua concentração aumenta após uma paragem cardíaca induzida.1,5 Poderá isto significar que estes ratos de laboratório passaram por uma experiência de quase-morte? Será esta experiência mediada pelo DMT, ou será o DMT apenas um produto metabólico residual de um organismo em situação de tensão?

Os resultados experimentais oferecem apenas uma compreensão limitada. Na melhor das hipóteses, o DMT poderá ser apenas um componente do verificável turbilhão de neurotransmissores (incluindo serotonina, dopamina e noradrenalina) que é libertado em resposta à tensão associada a uma paragem cardiorrespiratória.1 Além disso, embora a concentração de DMT aumente, não foi possível determinar se este aumento correspondeu a uma dose de substância psicadélica exógena. Enquanto alguns investigadores acreditam que este seja o caso, outros salientam que se desconhece de que modo baixas quantidades fisiológicas de DMT endógeno poderão ser armazenadas para posteriormente serem libertadas em massa,6 e qual a reacção biológica que tal libertação desencadearia. O conhecimento científico actual carece da prova fulcral necessária para implicar directamente o DMT nas experiências de quase-morte: um mecanismo bioquímico bem definido.

A PROVA FULCRAL?

 As soluções de aplicação universal são raras em biologia. Tanto os neurotransmissores como os compostos psicadélicos actuam sobre múltiplas regiões do cérebro, interagem com diferentes receptores com especificidade variável, e desencadeiam um amplo espectro de cascatas de sinalização bioquímica e genética. O DMT não é diferente, e embora originalmente se tenha considerado que exercia os seus efeitos principalmente através dos receptores de serotonina 2A, novos alvos para a sua actuação foram encontrados. Um destes , o receptor sigma-1 (Sig1R), não será a solução para o enigma do DMT. Contudo, apresenta-nos várias perspectivas intrigantes.

O Sig1R é invulgar. As suas origens são um mistério: em termos evolutivos está mais intimamente relacionado com uma enzima fúngica chamada esterol isomerase  do que com qualquer receptor de neurotransmissores nos mamíferos.7 Os cientistas têm dúvidas sobre como interpretar esta descoberta, especialmente considerando o facto de que esta particular enzima fúngica foi primeiramente isolada a partir de um fungo que produz alcalóides semelhantes ao LSD .

Enquanto muitos receptores são especializados na propagação de sinais neurotransmissores ou na membrana celular, ou no interior da célula, ou no núcleo, o Sig1R é excepcional porque pode desempenhar a função nos três locais. Na membrana, pode interagir com outros receptores e alterar a sua função através da formação de complexos. Quando está no interior da célula, aglutina proteínas de choque térmico, auxiliando-asno desempenho das suas funções.8 No núcleo, recruta outras proteínas que se ligam ao ADN, activando ou desactivndo diferentes genes através de mecanismos epigenéticos.9

Este receptor multifuncional é conhecido como sendo um “órfão”, o que significa que os cientistas ainda não identificaram o seu principal neurotransmissor de activação. Foi inicialmente sugerido que o Sig1R poderia pertencer a umsubtipo de receptores opióides, embora mais tarde se tenha descoberto que outros compostos também se ligam a ele, incluindo a cocaína e a hormona sexual progesterona.10 Mais recentemente,crescente evidência tem levado a especulações quanto à possibilidade do o DMT poder activar este receptor.

A primeira indicação de que este poderia ser o caso veio de investigação em culturas de células, onde foi demonstrado que o DMT pode ligar-se ao Sig1R. A investigação com ratos ampliou esta descoberta, demonstrando que o comportamento do rato sob a influência de DMT não muda quando os recetores de serotonina e dopamina são bloqueados. No entanto, após o receptor Sig1R ter sido desactivado, os ratos deixaram de reagir ao DMT. Estes resultados levaram os investigadores a concluir que o Sig1R é um dos principais alvos do DMT.11 Outro indício surge do facto de que nas sinapses que conectam diferentes neurónios, o Sig1R está localizado perto de uma enzima envolvida na sintetização do DMT.12 Isto levou alguns investigadores a questionarem-se se o Sig1R, em vez do 5HT-2A, será o principal mediador dos efeitos psicadélicos do DMT.

OS PODERES DO RECEPTOR SIGMA 1

 O que acontece na célula quando o DMT activa o Sig1R? Algumas das respostas a esta pergunta provêm da investigação com recurso a culturas de células. Estudos recentes revelaram um papel do DMT tanto na resposta imunitária como na resposta ao stress das células humanas. Nas células imunitárias, foi demonstrado que o DMT activa a produção de moléculas anti-inflamatórias.13

Num estudo semelhante, neurónios humanos em cultura de células foram privados de oxigénio. Os neurónios pereceram rapidamente quando não dispunham de oxigénio suficiente, mas o tratamento com DMT e  subsequente activação de Sig1R permitiu que uma proporção maior deles sobrevivesse.14 Esta descoberta leva-nos de volta a Rick Strassman: se o DMT ajuda as células em estado de tensão, poderá também ajudar organismos inteiros em estados de tensão – quando próximos da morte e gravemente privados de oxigénio? Embora a especulação seja tentadora, é importante ter em mente que os neurónios no cérebro funcionam de uma forma complexa e dependente do contexto. A observação de neurónios individuais em cultura mostra aos cientistas o que está a acontecer no seu interior, mas diz pouco acerca de como interagem uns com os outros num cérebro vivo e tridimensional.

De momento, este elo ainda não foi encontrado. Os investigadores não testaram a actividade do Sig1R em cérebros intactos submetidos a estado de hipóxia ou outros tipos de tensão fisiológica. Num cérebro moribundo, o DMT poderá ajudar os neurónios a sobreviver – mas a sobrevivência por si só não nos diz o que esses neurónios estão a fazer ou como a sua actividade pode criar as visões características das experiências de quase-morte. Não havendo provas directas, podemos recolher algumas pistas a partir de estudos de neuroimagiologia e tentar ligá-las aos mecanismos conhecidos do Sig1R.

Examinando os cérebros humanos sob DMT e ayahuasca, os investigadores observam actividade alterada tanto nos centros visuais e auditivos  como nas regiões relacionadas com a memória. Estas incluem os centros de percepção e processamento de emoções negativas e memórias infelizes, centros de evocação e a amígdala (uma região cerebral normalmente associada ao processamento de informação emocional e social, incluindo o medo, ansiedade e agressividade).15,16

Dr. Antonio Inserra, um investigador da Universidade de Flinders em Adelaide, Austrália, tentou conciliar as perspectivas molecular e do cérebro como um todo e formulou uma interessante hipótese acerca dos papéis que o Sig1R poderia desempenhar nestas actividades cerebrais.7 A sua análise centra-se especificamente no papel do DMT no processamento de traumas, um fenómeno que despertou o seu interesse devido a relatos informais de pacientes com perturbação de stress pós-traumático, cujos sintomas diminuíram após a realização de sessões de ayahuasca. A sua análise aponta para a possibilidade de que o Sig1R poderia formar complexos com outros receptores e impulsionar a transmissão de sinais e a plasticidade sináptica nos centros de memória, o que poderia ajudar a evocar e reprocessar memórias traumáticas. Salienta ainda que o Sig1R no núcleo actua como um regulador epigenético,9 o que significa que recruta enzimas que acrescentam diferentes marcações ao ADN e histonas (as proteínas em torno das quais o ADN está envolto na célula) a fim de activar e desactivar genes. Há muito que se entende que os mecanismos epigenéticos desempenham um papel importante em todos os aspectos da formação e remodelação da memória. Em virtude disto, Inserra sugere que alguns dos mecanismos através dos quais a ayahuasca trata o trauma podem ser mediados pela epigenética dos receptores Sig1R nos centros de memória do cérebro.

 DE VOLTA À AMAZÓNIA: SERÁ QUE DA NOVA INVESTIGAÇÃO OBTEREMOS O ELO DE LIGAÇÃO?

Um estudo recente de autoria do Dr. Simon Ruffell, investigador associado do King’s College em Londres relaciona igualmente DMT, Sig1R, e regulação epigenética. A sua equipa, supervisionada pela Prof. Celia Morgan, da Universidade de Exeter no Reino Unido, acompanhou participantes em cerimónias de ayahuasca na Amazónia com o intuito de investigar como estas experiências afectaram as suas memórias traumáticas. Os participantes relataram diminuição significativa e duradoura em depressão, ansiedade e angústia global. A fim de descobrir a razão para tal, a equipa de Ruffell recolheu amostras de saliva e analisou as alterações nas marcações epigenéticas do seu ADN. Descobriram que o gene Sig1R mudou epigeneticamente em alguns participantes – resultados não publicados apresentados na ICPR2020 (conferência interdisciplinar da pesquisa de substâncias psicadélicas). Uma vez que sabemos que o próprio receptor está envolvido na modulação epigenética, isto poderá representar apenas um início. Que outros genes modificados epigeneticamente podemos observar após sessões de ayahuasca? A pesquisa epigenética de Ruffell pode vir a oferecer mais indícios não só sobre como o DMT se relaciona com o Sig1R a nível epigenético, mas também sobre a epigenética da memória propriamente dita. Independentemente de outros resultados que venham a ser retirados deste estudo, este constitui já um importante elo de ligação entre o laboratório e o rito; entre a célula, o cérebro, e a experiência.

O estado actual da investigação do DMT assemelha-se a peças de puzzle dispersas. Embora existam vários indicadores de que o DMT pode ocorrer naturalmente no cérebro humano, as suas localizações e funções permanecem indefinidas. Há mais dados disponíveis sobre como funciona a ayahuasca e o DMT de origem externa, tanto na célula como no cérebro, mas ainda não conseguimos justificar a extensão das funções do DMT endógeno a partir destas descobertas.

No entanto, uma variedade de teorias especulativas tem emergido recentemente. Enquanto alguns investigadores se debruçam sobre as potenciais funções anti-inflamatórias e neuroprotectoras do DMT, outros focam-se na neuroimagem e estudos de trauma e apontam para os seus possíveis efeitos na remodelação da memória. Ambos podem estar correctos e ambos podem ser enquadrados no contexto da teoria de Rick Strassman  segundo a qual o DMT está presente no cérebro humano para aliviar os efeitos de stress fisiológico intenso, tal como nos neurónios privados de oxigénio durante experiências de quase-morte. Poderá o cérebro moribundo estar a libertar DMT endógeno para sobreviver durante o maior período de tempo possível? Em caso afirmativo, as características das experiências de quase-morte geralmente relatadas – incluindo visões e a “vida a passar diante dos olhos” – podem ser simplesmente efeitos secundários. No caso da sobrevivência de neurónios e do processamento de memória, a investigação aponta, até ao momento, para o misterioso e multifacetado receptor Sig1R como um agente central nestes processos.

Embora os meandros dos seus mecanismos moleculares ainda não tenham sido completamente explicados, é actualmente aceite que o multifacetado receptor Sig1 seja um alvo do DMT, o que abre novas vias de investigação. Talvez as mais interessantes investigações recentes venham a incluir pesquisa acerca de como o DMT e o Sig1R afectam a modulação epigenética. Dados acerca de quais os genes que são activados ou desactivados poderiam fazer com que os resultados da investigação em culturas de células se enquadrem no contexto de organismos inteiros. Os mecanismos epigenéticos estão justamente na base das nossas interacções dinâmicas com o mundo e com as nossas próprias mentes. Compreender como estes mecanismos ajudam a armazenar e remodelar memórias pode ajudar-nos a formular um modelo biológico coerente dos efeitos terapêuticos da experiência psicadélica.

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REFERÊNCIAS
  1. Dean, J. G. et al. Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain. Sci. Rep.9, 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. in Anti-Quality Components of Forages 15–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview. The ethnopharmacology of ayahuasca 2, 01–21. 2011.
  4. Strassman, R. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate. Biomed. Chromatogr. 27, 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths. J. Psychopharmacol. 32, 820–821. 2018.
  7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process. Front. Pharmacol. 9, 330. 2018.
  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival. PLoS One 8, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A. et al. Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
  11. Fontanilla, D. et al. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 323, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A. et al. Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase. Neuroscience 206, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 9, e106533. 2014.
  14. Szabo, A. et al. The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells. Front. Neurosci. 10, 423. 2016.
  15. Riba, J. et al. Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant. Psychopharmacology 186, 93–98. 2006.
  16. Palhano-Fontes, F. et al. The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One 10, e0118143. 2015.
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Para além da aliança terapêutica

Como é que o MDMA e os psicadélicos clássicos modificam a aprendizagem social – uma entrevista com Gül Dölen

Traduzido por Carla Soares, editado por Joana Miranda

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  • 14 minutes
Janeiro 26, 2021
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Associate Professor of Neuroscience

Gul Dolen studies the synaptic and circuit mechanisms that enable social behaviors.

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Journalist, Managing Editor at InformED

Saga Briggs is managing editor of InformED, a resource that connects teachers and students with cognitive science.

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“EM VEZ DE BENEFICIAREM DA PSICOTERAPIA ASSISTIDA POR MDMA E, EM SEGUIDA, ENVIÁ-LOS PARA CASA COM UM DIÁRIO E ALGUNS PENSAMENTOS FELIZES, O QUE REALMENTE DEVEMOS DIZER É QUE A JANELA TERAPÊUTICA PERMANECE POR SEMANAS, SE NÃO MESES, APÓS OS EFEITOS PSICADÉLICOS AGUDOS DESAPARECEREM”.

Na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins, Departamento de Neurociências, a neurobiologista e membro do conselho científico consultivo da MIND, Gül Dölen, MD-PhD, estuda os mecanismos através dos quais as substâncias psicadélicas funcionam no tratamento de doenças do cérebro social, tais como Perturbação do Stress Pós-Traumático (PSPT), adição e formas severas de autismo. Dölen falou-me sobre o seu artigo1, publicado na revista Nature em 2019, o qual mostra que o MDMA reabre um “período social crítico” no cérebro dos ratos no qual estes ficam sensíveis a aprender o valor de recompensa dos comportamentos sociais – mas apenas se os ratos estiverem num contexto social. Com base nesta investigação, Dölen e os seus colegas acreditam que são requeridas duas coisas para que o MDMA, e potencialmente todos os psicadélicos, sejam terapêuticos no contexto das doenças do cérebro social: 1) a reabertura do período crítico e 2) o contexto social adequado para que a memória seja reformulada. Esta visão não desafia apenas os atuais modelos de terapias psicadélicas, como também sugere um caminho a seguir para os tratamentos psiquiátricos em geral.

 PREPARANDO O CÉREBRO PARA OS PSICADÉLICOS

 Saga Briggs (SB): Com base nos seus estudos com animais, de que forma pensa que as substâncias psicadélicas podem funcionar em humanos no tratamento de doenças do cérebro social como PSPT?

Gül Dölen (GD): Quando pensamos no que é que acontece quando alguém tem PSPT, o que está em questão é que, durante a sua infância ou adolescência [durante o período de sensibilidade máxima ao ambiente social ou “período social crítico”], estiveram num ambiente social e algo negativo lhes aconteceu e, nesse momento, a sua resposta foi muito adaptativa. Protegeram-se a si mesmos colocando paredes, protegendo-se do que quer que estivesse a causar aquele dano.

Mas depois o período crítico termina e, com o tempo, essa resposta adaptativa começa a tornar-se cada vez menos adaptativa até que atingem a idade adulta e são incapazes de estabelecer relações íntimas. São incapazes de manter um emprego. Têm uma visão de si mesmos muito negativa em termos de autoestima, de que não são merecedores de amor e de estar no mundo. A memória torna-se uma visão do mundo extremamente bem enraizada, e é difícil demovê-la. Então a ideia é que o que estamos a fazer com o MDMA é voltar atrás e permitir que eles reescrevam essa memória de uma forma adaptativa, agora que o evento traumático foi removido do seu ambiente.

E, portanto, eu penso que no fim do paper1 da Nature, terminamos com “Bem, [as substâncias psicadélicas] podem estar apenas a tornar a aliança terapêutica mais forte”, mas com base em outros dados mais recentes e pensando mais sobre isso, eu acho que é mais do que apenas a aliança terapêutica. Trata-se de tornar essas memórias disponíveis para modificação.

SB: Como é que esta modificação da memória funciona exatamente?

GD: A maneira como agora falo sobre isso é o que chamo de “modificação do engrama de estado aberto”. Portanto, coloca-se o cérebro num estado aberto, através do MDMA, onde se vai estar novamente sensível ao ambiente social, e então – seja através de terapia ou processamento das próprias memórias ou a ver fotos ou escrever – o que se faz é trazer de volta o engrama da memória que é relevante para o trauma, neste estado em que se está recetivo a manipulá-lo, a tornar essas memórias maleáveis e a reescrevê-las para responder à realidade do mundo atual.

SB: E acha que isso tem de acontecer num ambiente social, por si só? Eu penso que no seu artigo da Nature mencionou que esse fenómeno só aconteceu quando os ratos estavam com outros ratos. Mas é claro que muitas pessoas têm experiências transformadoras ao tomarem psicadélicos por si próprios.

GD: Na verdade, eu penso que provavelmente uma das descobertas mais surpreendentes e profundas do artigo é a dependência do contexto, pois todas as outras explicações que têm sido colocadas relativamente à forma como estas substâncias psicadélicas funcionam, literalmente por todos os outros, sempre negligenciaram o facto de que essas experiências são muito modificadas pelo set e setting, são dependentes do contexto. Sabe, não é como se as pessoas com PSPT tomassem MDMA, fossem a festas e voltassem curadas. Sim, pode-se ter experiências profundas que são importantes em termos terapêuticos fora do consultório médico. Mas não vai conseguir fazê-lo se passar o tempo todo só em festas. Nesse caso, não se está a envolver com essas memórias [traumáticas].

IR ALÉM DOS EFEITOS AGUDOS

SB: Este é o mesmo mecanismo que acredita que pode funcionar no tratamento de formas severas de autismo?

GB: Antes de mergulharmos nos ensaios com seres humanos no autismo, queremos obter um pouco mais de informações sobre o autismo. Uma das coisas que aconteceu quando eu era estudante universitária é que o meu orientador Mark Bear e eu apresentamos esta teoria de que se diminuirmos a sinalização de um recetor específico de glutamato [mGluR5], isto equilibra a síntese exagerada de proteína  observada no autismo2. Esta teoria gerou muito entusiasmo e excitação e parecia ser validada pela investigação com animais que foi replicada por outros vinte e oito laboratórios. Depois desses estudos pré-clínicos com animais obterem tanta visibilidade, as grandes empresas farmacêuticas entraram em ação e pensaram que iriam curar o autismo com esta modificação do mGluR. Mas depois os ensaios clínicos falharam e foi uma grande decepção para todo o campo da neurociência translacional. Foi devastador pois todos nós pensamos que iria funcionar, mas não aconteceu. Então, ao tentar pensar acerca do porquê de não ter funcionado, existiam diferentes explicações possíveis . Mas eu penso que cada um dos estudos com animais foi realizado ou a partir da génese [com  manipulação genética para que eles nascessem com o gene modificado] ou eles receberam [a modificação] no início do seu desenvolvimento e esta foi dada cronicamente para as suas vidas inteiras. Enquanto que, nos testes em humanos, os pacientes mais jovens recrutados tinham dezasseis anos, mas a maioria deles eram adultos – bem depois da idade em que o seu período social crítico terminaria.

Portanto, a ideia que eu adoraria seguir é, bem, talvez a razão pela qual os ensaios clínicos falharam é porque a terapia mGluR estava certa, mas o período crítico estava fechado. O que realmente precisamos de fazer é dar um modulador mGluR, mais um psicadélico, para reabrir o período crítico. Assim, na condição de um período social crítico aberto, o desequilíbrio bioquímico seria corrigido e teríamos eficácia terapêutica.

SB: A modificação do engrama de estado aberto seria um tratamento duradouro para essas doenças? Quanto tempo durou o efeito para os ratos no seu estudo?

GD: Sim, na verdade eu penso que é a segunda coisa mais importante que encontramos neste estudo: todos os outros estudos que tentam descobrir esses mecanismos focam-se realmente nos efeitos agudos das substâncias. E o que nós descobrimos é que após o MDMA, o período crítico começa a abrir seis horas após a dose aguda. Depois atinge o pico às 40 horas e permanece ativo por pelo menos duas semanas, e então após um mês desce novamente. Portanto, só para colocar isto em perspetiva, duas semanas num ratinho são provavelmente mais de dois meses num humano.

Eu penso que isto também informa a maneira como podemos querer fazer os ensaios clínicos. Em vez de beneficiarem  da psicoterapia assistida por MDMA e, em seguida, enviá-los para casa com um diário e alguns pensamentos felizes, o que realmente devemos dizer é que a janela terapêutica permanece por semanas, se não meses, após os efeitos psicadélicos agudos desaparecerem. Precisamos de abordar esse período de tempo como valioso e realmente fazer com que haja muito foco intensivo e atividade terapêutica a acontecer durante essa janela, em vez de apenas desencadeá-la e depois deixá-los ficar por conta própria.

ONDE A TERAPIA ENCONTRA A GRANDE INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

SB: De que outras formas podem estes resultados influenciar os modelos de tratamento?

GB: Isso remete para um debate que está a acontecer atualmente na terapia psicadélica. As indústrias farmacêuticas estão realmente apegadas a essa ideia de que se conseguirmos compreender os mecanismos destas drogas, a nível farmacológico, então eventualmente conseguimos projetar uma droga que ative qualquer que seja o mecanismo que esteja a curar a depressão ou a PSPT ou o que for, e então podemos eliminar todos esses efeitos psicadélicos colaterais desagradáveis. A viagem psicadélica pode acabar, certo? Este é o sonho deles.

E depois há do outro lado os psicólogos que dizem “não, isso não pode estar certo porque nós sabemos que conseguimos alcançar esses efeitos psicadélicos terapêuticos mesmo sem a substância, conquanto que possamos atingir este lugar místico. Podemos fazê-lo com a meditação, podemos fazê-lo com um pouco de trabalho de respiração, etc. E além disso, a robustez dessa experiência mística correlaciona-se com a robustez dos efeitos terapêuticos.”

Portanto, são dois lados do debate. E eu penso que o nosso resultado sobre a dependência que os psicadélicos têm face ao setting para abrir o período crítico oferece uma espécie de meio termo entre estas duas visões. O que nos diz é que a ligação da droga ao recetor abre um “período crítico” – esse é o efeito farmacológico que as empresas farmacêuticas têm procurado tão furiosamente. A nossa hipótese é que esse é o mecanismo. Qualquer medicamento ou manipulação que possa reabrir o período crítico tem potencial para aquele efeito terapêutico. Porém, acima de tudo, a dependência do setting significa, para mim, que o que a viagem psicadélica faz e o que o setting faz é preparar o cérebro para que a memória certa e o circuito certo sejam reativados ou disponibilizados para modificação neste estado aberto.

É um meio termo entre estas duas visões diferentes acerca da forma como [a substância] está a funcionar. E eu acho que isso realmente nos diz, sistematicamente quando estamos a avaliar uma potencial hipótese ou um novo composto ou uma nova forma de fazer esses ensaios clínicos, precisamos de considerar esta questão “estamos a abrir o período crítico e estamos efetivamente a acionar o engrama relevante?”. Porque se não estamos a fazer nenhuma destas coisas, não vai funcionar.

 DIREÇÕES FUTURAS

Resta saber se a reabertura do período crítico se tornará um objetivo deliberado das terapias psicadélicas, especialmente quando outros laboratórios começam a reivindicar eficácia terapêutica com versões sintéticas3 de substâncias psicadélicas sem a componente da viagem psicadélica. Independentemente disso, parece haver um potencial terapêutico significativo e desconhecido a ser explorado nos meses seguintes ao tratamento psicadélico padrão. No caso da PSPT, esta janela pode ser inestimável. No caso do autismo, que não é universalmente considerado uma doença, a conversa é mais complexa. Embora a noção de “cura” do autismo tenha vindo a ser e deva ser desafiada, por exemplo, questionando a ética de mudar substancialmente aspetos nucleares da personalidade do indivíduo, o trabalho de Dölen representa uma contribuição fundamental para a área daqueles que possam procurar tratamento.

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REFERÊNCIAS

1.       Nardou, R., Lewis, E., Rothhaas, R., Xu, R., Yang, A., Boyden, E. and Dölen, G., 2019. Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature, 569(7754), pp.116-120.

2.       Dölen, G. and Bear, M., 2009. Fragile x syndrome and autism: from disease model to therapeutic targets. Journal of Neurodevelopmental Disorders, 1(2), pp.133-140.

3.       Cameron LP, Tombari RJ, Lu J, Pell AJ, Hurley ZQ, Ehinger Y, et al. A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential. Nature. 2020;589(7842):474–9.

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Dezembro 11, 2020
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Professor of Psychiatry

Prof. Dr. med. Gerhard Gründer is head of the Molecular Neuroimaging Department at the Central Institute of Mental Health, Mannheim.

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In my recent blog post, I reported on the optimistic view that “digital phenotyping” with smartphone technology would improve psychiatric diagnosis and possibly even treatment. Building on this, I discussed general advancements towards including big data in psychiatry. Another important aspect of the digitization of psychiatry is the development of machine therapists in mental health care, working with artificial intelligence. Adam Miner and colleagues from Stanford University give a brief overview of the current status in their article “Talking to machines about personal mental health problems”.1

Machine therapists that communicate with patients are already in use in the USA and in China. These “conversational agents” are called “Gabby” or “Ellie”. They perform psychiatric interviews and might even someday be able to perform formal psychotherapy. Miner and colleagues are optimistic about the potential usefulness of conversational agents. “Optimism is growing that conversational agents can now be deployed in mental health to automate some aspects of clinical assessment and treatment.”1 According to them, “Some data suggests that people respond to them as though they are human.”1 This could be helpful, “especially to improve access for underserved populations.”1 And interestingly, one study suggests that people who know that they are talking to a computer are more willing to open up.

Miner et al. further state: “The bridge from human responses and machine responses has already been crossed in ways that are not always made clear to users. Chinese citizens engage in intimate conversations with a text-based conversational agent named Xiaoice.”1 The authors admit, however, that conversational agents have not been evaluated in clinical trials and that they might not only be ineffective, but also cause harm. Additional future problems with the technology might be issues of confidentiality. Does a machine therapist have to be as secretive as a human?

Furthermore, most of the current technology seems to be based on text communication, meaning it is based on semantics. Communication in psychiatry, by contrast, is highly contextual. Empathy cannot be coded in words.

While we once believed that psychiatry is the most human medical specialty, scientists now seem to believe that this is the first specialty that will be replaced by computers. Would you talk to a machine therapist about your emotions, your conflicts, your desires?

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References
  1. Miner AS, Milstein A, Hancock JT. Talking to Machines About Personal Mental Health Problems. JAMA. 2017;318(13):1217-8. doi:10.1001/jama.2017.14151
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The Psychedelic Compendium

A New Resource for Research on Psychedelics

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Dezembro 1, 2020
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Research & Knowledge Exchange Associate, Resources Manager

Jagoda contributes to the Drug Science Program and the Resources section.

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The Psychedelic Compendium is a series of curated lists of research articles introducing specific topics in a nutshell. Since psychedelic research is a rapidly growing field and new articles are published almost daily, we understand that it might be overwhelming to skim through a multitude of publications searching for the right one. To make it easier to find relevant research, we are introducing lists of article recommendations carefully selected by our team.  

Comprised of both open and closed access articles, our lists of recommended readings aim to lay the foundations for understanding distinct aspects of psychedelic research. Starting from basic overviews and then diving deeper into specific research perspectives, the lists highlight the most important publications in the field.  

To make the lists a handy tool for not only researchers and professionals but also journalists and the general public, we will provide a brief summary of each article. We believe that bridging the information flow between academia and society will significantly benefit both parties. High quality research combined with clear channels of communication with the public will facilitate responsible policy making and therefore result in sustainable development of the relations between science, governments, and the population. 

This post will be continually updated – stay tuned for the incoming recommendation lists! 

 

1. Recommended Readings for Psychedelic Novices

These ten articles will give you a solid foundation to start your psychedelic research journey. You will gain an overview of state-of-the-art of psychedelic research, the history of psychedelic exploration, the many applications of psychedelic substances in various fields, and most importantly, their therapeutic potential. 

 

2. Recommended Readings Introducing Psychedelic-Assisted Therapy

Psychedelic-assisted therapy has the potential to help improve global mental health. In this list, we will introduce the history and current state of the research on psychedelic-assisted therapy, as well as challenges and future perspectives. 

 

3. Recommended Readings on Psychedelics for the Treatment of Depression

Psychedelics offer a new avenue in the treatment of mood disorders. In this list, we will explore the advantages of psychedelics over mainstream antidepressants and summarize essential studies investigating the potential of psychedelics in the treatment of depression and anxiety. 

 

4. Recommended Readings – Serotonin Receptors

This list of recommended readings explores the diversity among serotonin receptors, the history of their discovery, their relations with psychedelics, and their mechanisms of mediating subjective experiences and therapeutic effects.

 

5. Recommended Readings – Psilocybin

In this list, we focus on general press articles about psilocybin research and therapy that were published mainly in larger international newspaper outlets.

 

6. Recommended Readings – Top 2020

This list of Top 10 Articles of 2020 will discuss a ground-breaking trial with psilocybin for major depressive disorder, long-term outcomes of MDMA-assisted psychotherapy for PTSD, how psychedelics work in the brain, and how to produce psychedelics at a larger scale.

 

7. Recommended Readings – Ketamine

This selection of research articles on ketamine for mental health will explore its promise in treating not only depression but also the positive effects on suicidal ideation, addiction, and further symptoms of mental health disorders.

 

8. Recommended Readings – Ketamine

This list presents press articles discussing the therapeutic use of ketamine in mental health treatments and its potential modes of action.

 

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Big Data in Psychiatry Brave New World?

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Novembro 27, 2020
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Professor of Psychiatry

Prof. Dr. med. Gerhard Gründer is head of the Molecular Neuroimaging Department at the Central Institute of Mental Health, Mannheim.

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Every day in the press, but also in the medical literature, the promises of “Big Data,” “Precision Medicine,” and “Machine Learning” for medicine can be found. These proclamations usually begin with sentences such as: “Mental health (including substance abuse) is the fifth greatest contributor to the global burden of disease, with an economic cost of $ 2.5 trillion in 2010, and expected to double by 2030.”1

And then these articles point to the sheer endless possibilities for digitization in medicine. “Big Data” is praised as the solution to all problems in psychiatry: it would supposedly improve not only early detection of mental disorders, but also therapy. These promises sound heavenly: “The emerging field of ‘predictive analytics in mental health’ has recently generated tremendous interest with the bold promise to revolutionize clinical practice in psychiatry.”2 Does anyone really believe that? And more importantly, do we want that?

In my recent blog post “Does Your Phone Know You Better Than Your Therapist?“, I described what “digital phenotyping” means and what great expectations are associated with it. I have also expressed my skepticism. “Big Data” in psychiatry goes beyond that. It purports to infer our state of mind from the pictures we post on Facebook or Instagram. Initial studies have already been published in which an algorithm diagnosed “depression” or “post-traumatic stress disorder” based on Instagram photos or Twitter posts, sometimes long before a clinical diagnosis was made. Very soon, machines should be able to analyze speech in order to derive diagnoses like depression or incipient dementia. There are also claims that the kind of music we hear could allow conclusions about our emotional state. Some hope in all seriousness that by analyzing the troves of data collected about us – and these are not only our digital data traces, but also biological data like genes, epigenetic patterns, hormones, values, and anything which one can “measure” – mental illnesses can be “discovered” so early that they do not even occur anymore.

If you want an idea of what this vision might mean, watch Steven Spielberg’s great film “Minority Report”, in which crimes are prevented before they are even committed. But the future vision of “Big Data Psychiatry” goes far beyond that, and it raises many questions. Who will make a medical diagnosis in the future? A doctor? Or the machines from Google and Apple? And if the data collectors have found evidence that I’m suffering from depression, who will be informed? A public health system? A higher „authority for mental health“? Will I be contacted by this authority for treatment? And if I do not want that, will I be „monitored“ to prevent my possible suicide? What happens to someone whose data suggests he will be diagnosed with psychosis at 90% certainty in the next six months? And if we believe – as some actually do, seeing humans as deterministic biological machines – that this occurs with 100% certainty, then what? Do we treat them prophylactically? Do we even have a right to warn them?

Who will define what is “normal”? When is a “depression” in need of treatment when a machine makes the “diagnosis”? In a thoughtful article, Manrai, Patel (both Harvard University) and Ioannidis (Stanford University) recently asked the question, “In the Era of Precision Medicine and Big Data, Who Is Normal?”3 The concept of the Research Domain Criteria (RDoC), a dimensional framework for the integrative research of mental (dys)function across different levels of information and organization, also suggests that in the future – though this may be a bit exaggerated – one no longer treats the suffering person, but the disturbed brain function. Will there be cut-off values, as is usual in laboratory settings, outside of which one should advise treatment?

Finally, emotions like depression, fear, or despair have their evolutionary meaning. Especially Western industrialized societies tend to regard these as unwanted and want to turn them off at any cost. I am convinced that this is one reason why the use (or perhaps better – consumption?) of antidepressants has increased dramatically in the last twenty years and continues to increase each year. Have we become healthier? The answer can be found in the first paragraph of this post. Big data psychiatry is the answer to social developments. Yet it causes many people at least as much discomfort as these developments themselves.

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References
  1. Conway M, O’Connor D. Social Media, Big Data, and Mental Health: Current Advances and Ethical Implications. Curr Opin Psychol. 2016;9:77-82. doi:10.1016/j.copsyc.2016.01.004 
  2. Hahn T, Nierenberg AA, Whitfield-Gabrieli S. Predictive analytics in mental health: applications, guidelines, challenges and perspectives. Molecular psychiatry. 2017;22(1); 37–43. https://doi.org/10.1038/mp.2016.201 
  3. Manrai AK, Patel CJ, Ioannidis JPA. In the Era of Precision Medicine and Big Data, Who Is Normal? JAMA. 2018;319(19):1981-2. doi:10.1001/jama.2018.2009