Edited by Abigail Calder, Omer Eilam, Lucca Jaeckel, and Jared Parmer

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  • Essay
  • 8 minutes
  • mars 15, 2022
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Le LSD a toujours été une drogue que l’on ne prend qu’occasionnellement. Comparé aux autres substances utilisées à des fins récréatives, lacide lysergique diéthylamide (LSD), un psychédélique sérotoninergique, est considéré comme ayant un faible risque d’addiction1 et sa consommation fréquente n’a jamais vraiment été un sujet d’intérêt, ni pour le public ni pour les cercles scientifiques. Mais les choses sont en train de changer.

Inauguré dans des articles de presse sur le LSD utilisé dans la Silicon Valley,2, 3 et par le livre de James Fadiman, Psychedelic Explorer’s Guide,4 une nouvelle façon de prendre du LSD a commencé à intéresser le grand public. Dans le cadre de ce que l’on appelle le régime de consommation de psychédéliques à microdose (microdosage psychédelique – n.tr.), qui améliorerait l’humeur et la pensée créative, les consommateurs ingèrent du LSD et d’autres substances psychédéliques à faibles doses , mais de manière régulière.5 Bien que le 21ème siècle ait marqué la renaissance psychédélique avec un intérêt scientifique croissant pour les effets aigus des psychédéliques, il y a étonnamment peu de recherches scientifiques qui puissent nous dire ce qu’il se passe lorsque le LSD est consommé régulièrement à long terme.

LES DROGUES CHANGENT DE VISAGE AU FIL DU TEMPS – OU BIEN EST-CE NOUS QUI CHANGEONS ?

Une vaste diversité de drogues psychoactives sont connues pour leur potentiel à attirer des consommateurs à une utilisation fréquente et /ou à long terme. Bien que le LSD ne partage pas les mêmes caractéristiques, l’expérience clinique et les recherches sur des substances addictives nous ont enseigné une leçon importante : les effets d’une drogue ingérée une fois ne sont pas nécessairement identiques aux effets de cette même drogue consommée fréquemment à long terme.

Les drogues addictives, prises occasionnellement, provoquent des effets aigus : euphorie, excitation, ou bien une sensation de calme, pour ne citer que quelques effets recherchés. Cependant, quand elles sont consommées souvent durant un espace de temps court, les effets désirés diminuent, laissant place à une tolérance pharmacologique. Le consommateur déçu cherchera souvent à dépasser cette tolérance en ingérant une plus grande quantité de substance, ce qui va augmenter la charge sur le corps. De nouveaux effets, souvent plus désagréables, pourraient se manifester au fil du temps et un arrêt de la consommation de la substance peut causer un syndrome de sevrage ; là où il y avait, par exemple, un élan d’énergie, il y a maintenant de l’épuisement. 6

Si la substance est conservée correctement et que sa pureté reste la même, il est cependant peu probable que ses propriétés changent au cours du temps. Cela doit donc être l’inverse : c’est le corps qui change sa réaction envers la substance.

L’ENGOUEMENT INHABITUEL DU LSD POUR LA TOLÉRANCE

Le LSD est atypique. La tolérance aux effets psychédéliques du LSD se manifeste rapidement, il n’y a pourtant presque aucune publication sur les tendances à la dépendance et/ou les symptômes de sevrage à la suite de l’utilisation des psychédéliques sérotoninergiques classiques. Des anecdotes publiées et des recherches expérimentales sur des humains concordent souvent à indiquer que l’expérience psychédélique disparaît presque complètement lorsque des doses de LSD sont prises environ quatre jours de suite..

Et pourtant, la tolérance semble s’estomper aussi vite qu’elle s’est installée. À peine une semaine après l’arrêt de la consommation, l’intensité originale de l’expérience psychédélique peut être redéclenchée.7 Dans le cadre d’une étude qui date du milieu des années 50, des doses psychédéliques de LSD ont été administrées quotidiennement pendant deux à trois semaines, et même jusqu’à trois mois. À la fin des doses répétées de LSD, la tolérance était si forte que, quand les chercheurs remplaçaient la drogue par de l’eau pure, les sujets ne réalisaient pas que ce n’était pas du LSD qu’ils venaient de recevoir. Et il n’y avait aucun signe de sevrage.8

La plupart des recherches sur la tolérance humaine au LSD ont été menées dans les années 1950 et 1960. Bien qu’il y ait un accord général quant à l’apparition et la disparition rapides de la tolérance aux substances psychédéliques, il y a encore de nombreuses questions qui restent en suspens. Dans la plupart des expériences réalisées, le LSD était administré pour seulement quelques jours, souvent en doses de plus en plus fortes ou bien en doses pleinement psychédéliques répétées.7 Le microdosage, tel qu’il est pratiqué aujourd’hui, n’était pas courant à l’époque. Par conséquent, nous ne savons pas si et comment la tolérance peut se développer quand du LSD est consommé en microdose un jour sur deux pendant des mois voire des années. Et surtout, les mécanismes qui permettent la tolérance psychédélique dans le corps humain restent largement à découvrir : si ce n’est pas la substance qui se modifie, qu’est-ce qui dans le corps change pour rendre inactifs les effets psychédéliques du LSD ? Qu’est-ce qui dans le cerveau bloque les portes de la perception, apparemment brutalement, puis les réouvre seulement quelques jours plus tard ?

PORTES VERROUILLÉES – QUAND LE LSD NE TROUVE PAS SON PARTENAIRE DE LIAISON DANS LE CERVEAU

Pour que le LSD puisse altérer la conscience, il doit être transporté au cerveau via la circulation sanguine et se lier aux récepteurs présents dans les membranes des cellules cérébrales. Une cellule unique peut être représentée comme une petite pièce dans le cerveau. Sa membrane, dans cette analogie, est comme un mur flexible ou un filet fin qui sépare la cellule individuelle des autres cellules. Un récepteur peut être considéré comme une chaîne de billes encore plus petite, recroquevillé au sein de la membrane de la cellule de telle façon qu’une partie de la chaîne dépasse à l’extérieur et l’autre partie à l’intérieur de la cellule. Il y a une multitude de récepteurs différents au sein d’une membrane donnée, mais le principal partenaire de liaison du LSD est le récepteur (5-HT) 2A de la sérotonine.

Le LSD approche la cellule de l’extérieur, se fixe aux récepteurs 5-HT2A, ce qui permet aux récepteurs de relayer le message unique du LSD à travers la membrane et vers l’intérieur de la cellule. Une des plus hautes concentrations en récepteurs 5-HT2A dans le corps peut être trouvée dans les membranes des cellules dites pyramidales, qui remplissent la couche extérieure du cerveau (c’est-à-dire le cortex)9. Les cellules pyramidales ont de très longues branches, qui sont fort utiles pour intégrer des informations sensorielles, émotionnelles et cognitives de tout le cerveau. Il a été suggéré qu’une intégration correcte le long de ces branches et la « décision » des cellules pyramidales de transmettre une information ou de la garder secrète est déterminante pour qu’elle entre dans la cosnscience ou qu’elle en soit privée.10 Il a été demontré que le LSD accroît la réponse des cellules pyramidales corticales à des informations entrantes11, ce qui entraîne une libération accrue de leur neurotransmetteur appelé glutamate.12 Le glutamate transporte un message excitateur qui invite d’autres neurones à en faire autant, les rendant plus réactifs à leur tour, et à contribuer ainsi à disséminer le message déclenché par le LSD. Selon les connaissances scientifiques actuelles, c’est cette triade LSD – 5-HT2A – glutamate qui représente l’un des principes cellulaires clés de l’activité psychédélique.

Jusqu’ici, tout va bien; mais qu’est-ce que tout cela a à voir avec la tolérance ? Supposons que ce soit effectivement l’interaction corticale LSD – 5-HT2A – glutamate qui détient la clé des portes de la perception. Dans ce cas, il pourrait être judicieux de la part du cerveau d’intervenir dans cette interaction pour devenir tolérant et retrouver son équilibre originel. Étant donné l’absence de recherche sur des humains dans ce domaine, les évidences d’une telle intervention ne peuvent être collectées que dans le regne animal. Comme chez les humains, le LSD vise les récepteurs 5-HT2A des animaux pour modifier leur comportement. Les rats, à l’identique des humains, développent également une tolérance au LSD.7 Quand on leur donne du LSD pendant cinq jours, les rats ne deviennent pas seulement tolérants aux effets comportementaux du LSD mais présentent aussi une régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2A dans le cortex du cerveau.13,14 « Régulation à la baisse » veut dire que les récepteurs sont internalisés (engloutis par la cellule) et décomposés dans la cellule15, 21 de sorte qu’ils ne constituent plus un partenaire de liaison pour le LSD. Les récepteurs engloutis sont cependant rapidement remplacés quand il n’y a plus de LSD dans le corps, ce qui permet au LSD de pouvoir se lier quand il y a une nouvelle ingestion. À première vue, la régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2A corticaux chez les rats reflète bien le caractère transient de la tolérance au LSD chez les humains. Cependant, alors que des signes de tolérance chez les rats et les humains ont été détectés dès le deuxième jour suivant l’ingestion, il a été démontré que la régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2A corticaux n’apparaît pas avant le cinquième jour de traitement répété au LSD.13 La régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2A, bien qu’importante, ne semble donc pas être le seul processus impliqué dans le développement de la tolérance psychédélique.

Pour identifier quels autres processus pourraient être impliqués, nous avons réalisé une étude sur la tolérance des rats au LSD à l’Institut de Pharmacologie et Toxicologie de l’Université Otto-von-Guericke de Magdeburg. Nous avons trouvé qu’un traitement répété au LSD réduit les capacités du glutamate à lier ces récepteurs dans le cortex des rats à haute tolérance, et que certaines catégories de récepteurs de glutamate, les récepteurs mGlu2/3, déviennet moins réactifs quand ils sont stimulés.16 Curieusement, ces changements dans le système glutamate du cerveau sont visibles avant un quelconque signe de régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2A. Cela pourrait expliquer que des phases de tolérance puissent être détectées avant cinq jours de traitement. Si nous envisageons la liaison du LSD aux récepteurs 5-HT2A corticaux comme un/une « déclencheur/étincelle », nous pouvons voir la libération en aval du glutamate (ou d’autres systèmes de relais) comme « l’amadou » nécessaire à la dissémination du message psychédélique. Dans cette analogie alors, la tolérance au LSD peut commencer grâce à la raréfaction de l’amadou, bien avant que l’étincelle elle-même ne soit éteinte.

TOLÉRANCE DIFFÉRENCIELLE – EST-IL PRUDENT DE (MICRO-)DOSER LE LSD ?

Quand il est consommé à des doses psychédéliques et seulement une fois de temps en temps, le LSD, comparé à d’autres substances à usage récréatif, est généralement considéré comme ayant une toxicité relativement faible sur le système organique du corps.17 Et la consommation de faibles doses de psychédéliques entraîne de plus faibles taux de plasma18 et de plus faibles liaisons avec les récepteurs qu’une consommation de doses normales ou élevées. 19 Par conséquent, si les doses psychédéliques de LSD sont plutôt sûres pour le corps, on pourrait s’attendre à ce que les faibles doses soient encore plus sûres. Bien que rien ne s’y oppose pour une consommation ponctuelle ou à court terme,18, 20 il faut garder à l’esprit que la sécurité aigue  n’est pas nécessairement synonyme de sécurité chronique.

Dans nos recherches sur la tolérance des rats au LSD, nous avons étudié l’hyperthermie et les soi-disant « wet dog shakes » (l’ébrouement du chien mouillé, n.tr.), deux effets corporels qui, comme le psychédélisme, sont médiés par le LSD qui active les récepteurs 5-HT2A. Les  »wet dog shakes » provoqués par du LSD ont continué de se produire quand des faibles doses de LSD étaient administrées répétitivement une ou deux fois par jour mais diminuaient quand certaines des faibles doses de LSD ont été substituées par des doses moyennes, ou bien étaient administrées à quatre heures d’intervalle. L’effet du LSD sur la température corporelle était encore plus résistant que les  »wet dog shakes » : l’hyperthermie diminuait seulement quand la plupart des faibles doses ont été remplacées par des doses moyennes.21

Ces conclusions indiquent deux caractéristiques essentielles de la tolérance au LSD. Premièrement, la tolérance dépend du dosage et de la fréquence de la consommation. Plus la dose est haute et plus l’intervalle est court, plus haute est la probabilité que les animaux deviennent tolérants. Deuxièmement, la tolérance au LSD survient par rapport aux différents effets de différentes manières, un phénomène connu comme tolérance différentielle. Une tolérance différentielle a aussi été identifiée pour quelques-uns des effets physiques du LSD chez les humains : les effets sur la température du corps et la pression sanguine, par exemple, n’indiquent que de manière variable le développement de la tolérance.7

De même, lorsqu’on a interrogé les microdoseurs récréatifs sur leurs expériences, ils ont signalé une variété d’effets secondaires. Il s’agit notamment d’effets psychologiques comme l’instabilité émotionnelle, la distraction ou encore l’insomnie, ainsi que des symptômes corporels tels que des maux de tête ou la dérégulation de la température corporelle.22 Ainsi, malgré la disparition rapide des effets psychédéliques avec une prise répétée de doses complètes de LSD, il reste globalement difficile de prédire comment le corps va s’adapter à un apport chronique de LSD – quels effets diminuent, lesquels augmentent et lesquels apparaissent peut-être après une longue période de consommation. La pureté et la concentration d’un buvard de LSD typique peuvent varier et les utilisateurs peuvent ne pas respecter exactement les mêmes intervalles de consommation, ou même être tentés d’augmenter les doses avec le temps. Les problèmes de tolérance différentielle ne doivent donc pas être écartés à la légère quand on réfléchit à la sécurité de la prise chronique de (micro)dose de LSD.

Tout ceci n’exclut bien sûr pas la possibilité que la prise répétée de (micro)doses de LSD puisse être appliquée sans danger dans un contexte (cliniquement) supervisé et/ou même avoir des effets thérapeutiques bénéfiques.23, 24 Cela met cependant en évidence que la compréhension scientifique des conséquences de la prise fréquente et à long terme de LSD n’en est qu’à ses débuts. La tolérance à court terme au LSD pourrait résulter d’adaptations plus discrètes, telles que la régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2A et glutamate ; les adaptations à long terme du corps au LSD, en fonction de la dose, de l’intervalle et de la durée de la prise, pourraient cependant être bien plus complexes.25 Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les avantages et/ou les inconvénients possibles de la consommation fréquente des psychédéliques. Les recherches futures ne devraient pas se restreindre au cerveau et aux relevés psychologiques, mais peut-être aussi s’intéresser à d’autres organes qui expriment des récepteurs que les psychédéliques préfèrent en particulier.

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Réferences
  1. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. Lancet. 2007;369(9566):1047-53.
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  4. Fadiman J. The psychedelic explorer’s guide: Safe, therapeutic, and sacred journeys: Simon and Schuster; 2011.
  5. Passie T. The Science of Microdosing Psychedelics. London: Psychedelic Press; 2019.
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