Hvilken Rolle Spiller DMT I Hjernen?
Oversat af Joakim Viskinde, udgivet af Center for Psykedelisk Dannelse
Findes DMT i hjernen? Hvilken rolle spiller stoffet der? Disse spørgsmål har undret psykedeliske forskere i årtier, og svaret har vist sig ikke at være helt simpelt. Ny forskning strækker sig længere end blot at forsøge at bekræfte den romantiske idé om, at DMT frigives fra hjernens pinealkirtel under nærdødsoplevelser. Ved at studere individuelle neuroner, indikerer ny forskning, at DMT muligvis spiller en rolle som en ikke-kanonisk neurotransmitter der er involveret i beskyttelse af hjernen mod fysisk og psykologisk stress. Et tema fra denne forskning, opdaterer det oprindelige spørgsmål: Hvad hvis DMT er neurobeskyttende?
Neurotransmittere er små molekyler der udskilles af hjernens nervesystem for at udveksle information mellem de forskellige neuroner. Mange af disse – serotonin, dopamin og adrenalin for at nævne et par stykker, hører til den kemiske gruppe kaldet monoaminer. Det mest potente psykedeliske stof med oprindelse fra naturen, N,N-dimethyltryptamin (DMT), hører til samme kemiske gruppe af molekyler. DMT kan spores i dyrs nervesystem (heriblandt pattedyr), men det er endnu ikke bevist at agere som en endogen neurotransmitter.1 Stoffet er mere udbredt og bedre forstået i planter, hvor det hjælper visse arter imod planteædende dyr.2
Mennesker har udvundet DMT fra planter gennem århundreder. Stoffet er oralt aktivt på grund af indholdet af monoamine-oxider (MAO), et enzym der nedbryder DMT i menneskets fordøjelseskanal. Shamaner fra Amazon junglen har anvendt metoder til at omgå denne process i århundreder ved at kombinere DMT-holdige klatreplanter med planter der indeholder MOAI’er (monoaminooxidasehæmmere) der stopper nedbrydning af DMT i kroppen. Den psykedeliske bryg der kommer ud af denne kombination, kaldes ayahuasca, fra aya (sjæl) og waska (klatreplanter).3
Ayahuasca er uadskilleligt sammenflettet med udviklingen og tilblivelsen af de sydamerikanske indfødte stammers myter og spiritualitet. I takt med at DMT gjorde sit indtog i den vestlige verdens bevidsthed, fandt stoffet tilsvarende hurtigt sin rolle i både litteraturen og i filosofien. Stoftets biologiske egenskaber har ligeledes fascineret forskere siden det blev syntetiseret første gang i 1931. Baseret på DMT’s molekylære lighed med serotonin, var det fristende at antage at stoffet kunne eksistere som en naturlig neurotransmitter i den menneskelige hjerne. Hvor kunne en så besynderlig neurotransmitter mon høre til? Den populære formodning, der lånte begreber fra både videnskaben og mytologi, placerede stoffet i pineal-kirtlen.
Pinealkirtlens primære rolle er at regulere søvnmønstre ved at producere melatonin. Men historien om denne ærteformede struktur i forhjernen er meget mere romantisk. I det gamle Egypten repræsenterede det himmelguden Horus’ øje, mens det i Indien har været forbundet med det “tredje øje”, en mytisk port til en højere bevidsthed. En moderne inkarnation af disse historier stammer fra DMT: The Spirit Molecule, en bog, hvor forfatter og psykiater Rick Strassman, MD, postulerer, at store mængder DMT muligvis udskilles i den døende hjerne, hvilket muliggør overgangen af bevidsthed fra et liv til det næste.4
Siden undfangelsen af Strassmans teori har tilstedeværelsen og formålet med DMT i pinealkirtlen været omdrejningspunkt for heftig debat. Selvom det hidtil ikke er blevet isoleret direkte i den menneskelige hjerne, viser forsøg på både mennesker og rotter, at deres hjerner – herunder pinealkirtlen – indeholder enzymer, der er nødvendige for syntesen af DMT.1
DMTs potentielle rolle i nærdødsoplevelser er svær at bevise eller modbevise hos mennesker, men der er foretaget forsøg på rotter herom. Forskning har vist, at rottehjerner indeholder DMT, og at koncentrationen stiger efter induceret hjertestop.1,5 Kan det betyde, at disse laboratorierotter går igennem en nærdødsoplevelse? Forårsages denne oplevelse af DMT, eller er DMT bare et metabolisk affaldsprodukt hos en stresset organisme?
Eksperimentelle resultater giver en begrænset indsigt. Om noget kan DMT måske blot være en del af den hjernestorm af neurotransmittere (herunder serotonin, dopamin og noradrenalin), der frigives som reaktion på den alvorlige stress ved hjertestop.1 Selvom koncentrationen af DMT var forøget, var det ikke muligt at afgøre, om stigningen svarede til en eksogen (produceret uden for kroppen) psykedelisk dosis. Mens nogle forskere mener, at dette er tilfældet, påpeger andre, at det er uvist, hvordan lave fysiologiske mængder endogent DMT kan opbevares for at blive frigivet i massevis.6 Samtidig ved vi heller ikke noget om den biologiske reaktion, som en sådan frigivelse ville udløse. Nuværende videnskabelig forskning mangler et konkret bevis, der er nødvendigt for direkte at inddrage DMT i nærdødsoplevelser: en velkarakteriseret biokemisk mekanisme.
Sig1R er usædvanlig. Dens oprindelse er et mysterium: I evolutionære termer er det tættere beslægtet med et svampeenzym kaldet sterol isomerase end med noget pattedyrs neurotransmitterreceptorere.7 Forskere er usikre på, hvordan denne opdagelse skal fortolkes, især i betragtning af at dette særlige svampeenzym, oprindeligt blev isoleret fra en svamp, der producerer alkaloider, der ligner LSD.
Mens mange receptorer specialiserer sig i at videresende neurotransmittersignaler enten på cellemembranen, inde i cellen eller i kernen, er Sig1R usædvanlig, fordi den kan alle tre. På membranen kan den interagere med andre neurotransmitterreceptorer og ændre deres funktion ved at danne komplekser med dem. Når den er inde i cellen, binder den antistress-proteiner og hjælper dem med at udføre deres funktioner.8 I kernen rekrutterer den andre proteiner, der binder til DNA og aktiverer eller deaktiverer forskellige gener via epigenetiske mekanismer.9
Denne multifunktionelle receptor er kendt som en ”forældreløs”, hvilket betyder, at forskere endnu ikke har identificeret dens primære aktiverende neurotransmitter. Det blev først foreslået, at Sig1R kunne være en undertype af opioid-receptorer, men forskere fandt senere ud af, at andre forbindelser også binder sig til det, herunder kokain og kønshormonet progesteron.10 Nyere forskning har åbnet op for spekulation i hvorvidt DMT kan aktivere denne receptor.
Den første indikation på, at dette kan være tilfældet, kom fra forskning i cellekultur, hvor det blev påvist, at DMT kan binde sig til Sig1R. Forsøg med mus underbyggede dette fund og viste, at musenes adfærd under påvirkning af DMT ikke ændres, når serotonin- og dopaminreceptorer blev blokeret. Men efter at deres Sig1R -receptor var blevet deaktiveret, stoppede musene med at reagere på DMT. Disse resultater har fået forskerne til at konkludere, at Sig1R er et af DMTs hovedmål.11 En anden indikation kommer fra det faktum, at i synapser, der forbinder forskellige neuroner, er Sig1R placeret tæt på et enzym, der er involveret i DMT-syntese.12 Dette anlod nogle forskere til at spekulerer på, om Sig1R frem for 5HT-2A er hovedformidleren af DMTs psykedeliske effekter.
Hvad sker der i cellen, når DMT aktiverer Sig1R? Nogle svar kommer fra forskning i cellekultur. Nylige undersøgelser har fundet en rolle for DMT i både immunresponset og antistressresponsen fra individuelle menneskelige celler. I immunceller er det blevet påvist, at DMT aktiverer produktionen af antiinflammatoriske molekyler.13
I en lignende undersøgelse blev menneskelige neuroner i cellekultur blokeret for ilt. Neuroner dør hurtigt, når de ikke har nok ilt, men behandling med DMT og den efterfølgende aktivering af Sig1R gjorde, at flere af dem kunne overleve.14 Dette fund leder tilbage til Rick Strassman: Hvis DMT hjælper stressede celler, kan det også hjælpe hele organismer i stresstilstande – når de er tæt på døden og alvorligt undertrykt for ilt? Selvom det er fristende at spekulere, er det vigtigt at huske på, at neuroner i hjernen fungerer på en kompleks, kontekstafhængig måde. At observere individuelle neuroner i kulturen viser forskere, hvad der sker inde i dem, men siger ikke meget om, hvordan de interagerer med hinanden i en levende 3D-hjerne.
Når man ser på folks hjerner på DMT og ayahuasca, observerer forskere ændret aktivitet i de visuelle og auditive centre i hjernen samt hukommelsesrelaterede regioner. Disse omfatter centre til opfattelse og behandling af negative følelser og triste minder, centre for hukommelseshentning og amygdala (en region i hjernen, der normalt er forbundet med social og følelsesmæssig processering, herunder frygt, angst og aggression.15,16
Dr. Antonio Inserra, en forsker fra Flinders University i Adelaide, forsøgte at forene de molekylære og helhjerne perspektiver og formulerede en interessant hypotese om de roller Sig1R kunne spille i disse hjerneaktiviteter.7 Hans analyse fokuserer specifikt på rollen for DMT i behandling af traumer – et fænomen, der vakte hans interesse på grund af anekdotiske rapporter fra PTSD patienter, hvis symptomer blev reduceret efter ayahuasca sessioner. Han spekulerer på hvorvidt, at Sig1R kan danne komplekser med andre receptorer og øge signaloverførsel og synaptisk plasticitet i hukommelsescentre, hvilket kan hjælpe med at hente og processere traumatiske minder. Han påpeger endvidere, at Sig1R i kernen fungerer som en epigenetisk regulator9, hvilket betyder, at den rekrutterer enzymer, der tilføjer forskellige mærker til DNA og histoner (proteinerne omkring hvilke DNA er viklet i cellen) for at tænde og slukke gener. Det har længe været forstået, at epigenetiske mekanismer har en vigtig rolle i alle aspekter af hukommelsesdannelse og omstrukturering. På baggrund af dette foreslår Inserra, at nogle af de mekanismer, hvorigennem ayahuasca behandler traumer, muligvis formidles af Sig1R -epigenetik i hjernens hukommelsescentre.
En ny undersøgelse fra Dr. Simon Ruffell, en forskningsassistent ved King’s College London, forbinder også DMT, Sig1R og epigenetisk regulering. Hans team, under opsyn af prof. Celia Morgan (University of Exeter), fulgte deltagerne i ayahuasca -ceremonier i Amazon junglen for at undersøge, hvordan disse oplevelser påvirkede deres traumatiske minder. Deltagerne rapporterede betydelige, langvarige fald i depression, angst og generel bekymring. For at finde ud af hvorfor, indsamlede Ruffells team spytprøver fra deltagerne og analyserede ændringer i de epigenetiske markører på deres DNA. De opdagede, at Sig1R -genet var epigenetisk ændret hos nogle deltagere (upublicerede resultater præsenteret på ICPR2020 -konferencen). Da vi ved, at selve receptoren er involveret i epigenetisk modulering, er dette muligvis kun begyndelsen. Hvilke andre gener ser vi epigenetisk modificeret efter ayahuasca -sessioner? Ruffells epigenetiske forskning kan byde på flere spor, ikke kun om hvordan DMT fungerer med Sig1R på et epigenetisk niveau, men også om hukommelsens epigenetik som sådan. Uanset hvilke andre resultater der kommer ud af denne undersøgelse, fungerer den allerede som en vigtig bro mellem laboratoriet og ceremonien; mellem cellen, hjernen og oplevelsen.
DMT-forskningens nuværende tilstand ligner et usammenhængende puslespil. Selvom der er flere indikationer på, at der kan findes naturligt forekommende DMT i den menneskelige hjerne, forbliver stoffets placering og funktion stadig flygtig. Mere data er tilgængelig om, hvordan ayahuasca og eksogent DMT virker, både i cellen og i hjernen, men vi kan endnu ikke retfærdiggøre ekstrapolering af endogen DMT’s roller ud fra disse fund.
Ikke desto mindre er en række spekulative teorier for nylig dukket op. Mens nogle forskere fokuserer på DMTs potentielle antiinflammatoriske og neuronbeskyttende roller, ser andre på hjernens billeddannelse og traumastudier peger på dens mulige påvirkninger af hukommelsesreformering. Begge kan vise sig at være sande, og begge kan kædes sammen med Rick Strassmans teori om, at DMT er til stede i menneskelige hjerner for at lindre virkningerne af massiv fysiologisk stress, såsom iltmanglende neuroner under nærdødsoplevelser. Kan den døende hjerne frigive endogent DMT for at holde sig i live så længe som muligt? I så fald kan de almindeligt rapporterede karakteristika ved nærdødsoplevelser – herunder hallucinationer og ens “liv passere revy” – simpelthen være bivirkninger. I sager om bevarelse af neuroner og processering af hukommelse, peger forskning hidtil på den multifunktionelle, mystiske Sig1R -receptor som en central aktør i disse processer.
Selvom forviklingerne af dens molekylære mekanismer endnu ikke er beskrevet fuldt ud, er den multifunktionelle Sig1-receptor nu fast etableret som et mål for DMT, og dette åbner op for nye relevante undersøgelser. Den måske mest spændende nye forskning vil omfatte undersøgelser af, hvordan DMT og Sig1R påvirker epigenetisk regulering. Afklaring af hvilke gener de aktiverer eller deaktiverer, kan sætte fundene fra forskningen i cellekultur ind i konteksten af hele organismer. Epigenetiske mekanismer ligger til grund for vores dynamiske interaktioner med verden og med vores eget sind. At forstå, hvordan disse mekanismer hjælper med at lagre og ombygge minder, kan hjælpe os med at udvikle en sammenhængende biologisk model af de terapeutiske virkninger af den psykedeliske oplevelse.
Forbehold: Dette blogindlæg er blevet oversat og korrekturlæst af Center for Psykedelisk Dannelse (Cepda). Hvis du finder nogle fejl eller uoverensstemmelser, eller hvis noget i oversættelsen virker utydeligt, bedes du venligst kontakte Center for Psykedelisk Dannelse på [email protected]. Vi er meget taknemmelige for alle forbedringer. Du er også meget velkommen til at kontakte Cepda, hvis du har lyst til at hjælpe til med oversættelser.
Dean, J. G.et al.Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain.Sci. Rep.9, 9333. 2019.
Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. inAnti-Quality Components of Forages15–31. Crop Science Society of America. 2015.
Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview.The ethnopharmacology of ayahuasca2, 01–21. 2011.
Strassman, R.DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate.Biomed. Chromatogr.27, 1690–1700. 2013.
Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths.J. Psychopharmacol.32, 820–821. 2018.
Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process.Front. Pharmacol.9, 330. 2018.
Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival.PLoS One8, e76941. 2013.
Tsai, S.-Y. A.et al.Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
Su, T.-P. & Hayashi, T.Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
Fontanilla, D.et al.The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator.Science323, 934–937. 2009.
Mavlyutov, T. A.et al.Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase.Neuroscience206, 60–68. 2012.
Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells.PLoS One9, e106533. 2014.
Szabo, A.et al.The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells.Front. Neurosci.10, 423. 2016.
Riba, J.et al.Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant.Psychopharmacology186, 93–98. 2006.
Palhano-Fontes, F.et al.The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network.PLoS One10, e0118143. 2015.