לא בעין השלישית שלך

האם יש DMT במוח? מה הוא עושה שם? שאלות אלה מעסיקות חוקרי פסיכדליה זה עשרות שנים, והתשובות עליהן עדיין אינן ברורות. מחקר חדש מנסה ללכת מעבר להוכחת הרעיון הרומנטי על שחרור DMT מבלוטת האצטרובל בעת חוויות סף-מוות. מהתבוננות בתאי עצב יחידים, החוקרים מסיקים ש-DMT עשוי לתפקד כמוליך עצבי (נוֹיְרוֹטְרַנְסְמִיטֶר) לא-קנוני בהגנה על המוח מעקה פיזית ופסיכולוגית. מה שעולה מהמחקר מעלה שאלה חדשה: האם תפקידו של ה-DMT להגן על המוח?

מהאמזונס למערב ובחזרה למצרים העתיקה

נוירוטרנסמיטרים הם מולקולות קטנות המופרשות במערכת העצבים כדי להעביר מידע בין נוירונים. רבים מהם – סרוטונין, דופמין ואדרנלין, למשל – משתייכים לקבוצת מולקולות הקרויה מונואמינים. גם DMT (N,N-dimethyltryptamine), החומר הפסיכדלי החזק ביותר הקיים בטבע, משתייך לקבוצה זו. DMT נמצא בכמויות זעירות במערכות העצבים של בעלי חיים (כולל יונקים), אך לא הוכח באופן ישיר שהוא משמש כנוירוטרנסמיטר אנדוגני.1 הוא נפוץ יותר בצמחים, ותפקידו שם מובן יותר: הוא משתתף בהגנה על מינים מסוימים מבעלי חיים אוכלי צמחים.2

בני האדם מפיקים DMT מצמחים זה מאות שנים. החומר אינו פעיל בבליעה כי במערכת העיכול שלנו נמצא האנזים מונואמין אוקסידאז (MAO), המפרק DMT. השאמאנים של האמזונס ידעו איך לעקוף זאת על ידי שילוב של צמחים המכילים DMT עם צמחים המכילים מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI), שהם חומרים המדכאים את פעילות האנזים המפרק. החליטה המופקת מתערובת הצמחים הזו ידועה בשם אייוואסקה, שפירושו רוח (AYA) גפן (Waska).3

האייוואסקה שלובה ללא-הפרד במיתוגנזה וברוחניות של שבטי הילידים באמריקה הדרומית. כך גם, כאשר ה-DMT נכנס למודעות המערב, הוא מצא בקלות את מקומו בספרות ובפילוסופיה. התכונות הביולוגיות שלו סקרנו גם את המדענים, מאז סונתז בראשונה בשנת 1931. בגלל הדמיון של DMT לסרוטונין, היה מפתה לשער שהוא קיים בגוף האדם באופן טבעי, כמוליך עצבי. איפה עשוי להימצא מוליך עצבי מיוחד שכזה? השערה פופולרית, שמושגה נלקחו ממדע וממיתולוגיה גם יחד, מיקמה אותו בבלוטת האצטרובל.

תפקידה העיקרי של בלוטת האצטרובל הוא לווסת את דפוסי השינה על ידי ייצור מלטונין. אך ההיסטוריה של הבלוטה הקטנה הזאת, הנמצאת במוח הקדמי, היא הרבה יותר רומנטית. במצרים העתיקה, היא ייצגה את עינו של אל השמים, הורוס, ובהודו היא קושרה ל”עין השלישית”, שער מיתי לתודעה הגבוהה. גלגול מודרני של סיפורים אלה’ מקורו בספרו של הפסיכיאטר, ד”ר ריק סטרסמן, DMT: The Spirit Molecule, שם הוא מעלה סברה, שכמויות גדולות של DMT מופרשות במוחו של אדם גוסס, ומאפשרות מעבר של התודעה מהחיים המסתיימים לחיים הבאים.4

חיים ומוות

התיאוריה של שטרסמן הציתה דיון סוער ומתמשך בדבר נוכחותו ותכליתו של DMT בבלוטת האצטרובל. הניסיונות לבודד אותו ישירות ממוחות אדם לא צלחו, עד כה, אך ניסויים בבני אדם ובחולדות הראו כי יש במוחם – כולל בבלוטת האצטרובל – אנזימים הדרושים לסינתזה של DMT.1

קשה לבדוק אם DMT אכן מעורב בחוויות סף-מוות של בני אדם, אך נעשו ניסיונות לבחון זאת בחולדות. הסתבר שיש DMT במוחות של חולדות, ושריכוזו עולה בעקבות דום לב.1,5 האם פירוש הדבר שחולדות המעבדה עברו חוויה של סף-מוות? האם חוויה זו מתווכת על ידי DMT, או שמא DMT הוא רק פסולת מטבולית של אורגניזם במצב עקה?

תוצאות הניסויים מספקות תובנה מוגבלת. –אפשר ש-DMT הוא רק אחד מרכיביה של סערת הנוירוטרנסמיטרים (בהם סרוטונין, דופמין ונוראדרנלין) המשתחררת בתגובה לעקה הקיצונית של דום לב.1, יתר על כן אף שריכוז ה-DMT גדל, לא היה אפשר לקבוע אם העלייה הגיעה לרמה של מינון פסיכדלי ממקור חיצוני. ישנם חוקרים הסבורים שזה מה שקורה, אך אחרים טוענים שלא ידוע על מנגנון המאפשר צבירה של כמויות פיזיולוגיות נמוכות של DMT אנדוגני לצורך שחרור מסיבי בבת אחת,6 ולא ידוע איזו תגובה ביולוגית יחולל שחרור כזה. הידע המדעי הנוכחי אינו יכול להצביע על שום מנגנון ביולוגי מובהק שיסביר מעורבות ישירה של DMT בחוויות סף-מוות.

האקדח המעשן?

נדיר למצוא בביולוגיה פתרונות כוללניים. גם נוירוטרנסמיטרים וגם תרכובות פסיכדליות -פועלים על אזורי מוח מרובים, מתחברים לקולטנים שונים בספציפיות משתנה, ומפעילים קשת רחבה של אותות ביוכימיים וגנטיים. DMT אינו שונה, ואם בעבר סברו שהשפעתו פועלת בעיקר באמצעות קולטני הסרוטונין 2A, נמצאו לו מאז קולטני מטרה נוספים. אחד מהם הוא הקולטן סיגמא-1 (Sig1R), שגם אם איננו התשובה לחידת ה-DMT, הוא מספק כמה חלקי פאזל מסקרנים.

Sig1R הוא יוצא דופן. מקורו הוא תעלומה: במונחים אבולוציוניים, הוא קרוב יותר לאנזים פטרייתי הנקרא sterol isomerase מאשר לקולטן כלשהו לנוירוטרנסמיטר ביונקים.7 המדענים לא יודעים איך לפרש את הממצא הזה, בייחוד בהתחשב בעובדה שאנזים פטרייתי מסוים זה בודד בראשונה מפטרייה המייצרת אלקלואידים דומים ל- LSD.

קולטנים רבים מתמחים בהעברת אותות נוירוטרנסמיטרים או על ממברנת התא, או בתוך התא, או בגרעין. רק Sig1R יכול לעשות את כל השלושה. על הממברנה, הוא יוצר קומפלקסים עם קולטנים אחרים לנוירוטרנסמיטרים ולשנות את תפקודם. בתוך התא, הוא קושר חלבונים נוגדי-עקה ומסייע להם לבצע את תפקידם.8 בגרעין, הוא מגייס חלבונים אחרים הנקשרים ל- DNA ומפעילים או מנטרלים גנים שונים באמצעות מנגנונים אפיגנטיים.9

קולטן רב תכליתי זה נקרא “יתום”, כלומר כזה שהמדענים טרם זיהו את הנוירוטרנסמיטר העיקרי המפעיל אותו. תחילה הועלתה הסברה כי Sig1R הוא אולי תת-סוג של קולטני אופיואידים, אך אז התגלה שגם תרכובות אחרות נקשרות אליו, ובהן קוקאין והורמון המין פרוגסטרון.10 באחרונה, הצטברו ראיות התומכות באפשרות ש-DMT מפעיל את הקולטן הזה.

הרמז הראשון לכך הגיע ממחקר בתרביות תאים, שם הראו ש-DMT יכול להיקשר ל- Sig1R. מחקר בעכברים הוסיף הראה, שהשפעת DMT על התנהגות העכברים לא השתנתה כאשר נחסמו אצלם קולטני סרוטונין ודופמין, אך לאחר שהופעל קולטן Sig1R שלהם הם החדלו להגיב ל-DMT. החוקרים הסיקו מכך ש- Sig1R הוא אחד מקולטני המטרה העיקריים של DMT.11 רמז נוסף הוא, שבסינפסות המחברות בין נוירונים שונים, Sig1R ממוקם בקרבת אנזים המעורב בסינתזת DMT.12 זה הביא כמה חוקרים לתהות האם Sig1R, ולא 5HT-2A, הוא המתווך העיקרי של ההשפעות הפסיכדליות של DMT.

הכוחות של קולטן SIGMA 1

מה קורה בתא כאשר DMT מפעיל את Sig1R? מחקרים בתרביות תאים נותנים תשובות חלקיות. באחרונה נמצא, שיש ל-DMT תפקיד בתגובה החיסונית ובתגובה נגד-עקה של תאי אדם. בתאי מערכת החיסון התגלה כי DMT מפעיל ייצור של מולקולות אנטי-דלקתיות.13

במחקר דומה, תרבית של נוירוני אדם נחשפה לתנאים של מיעוט חמצן. נוירונים מתים במהירות כאשר אין להם מספיק חמצן, אך כאשר התאים טופלו ב-DMT ולאחר מכן הופעל בהם Sig1R, רבים יותר מהם שרדו.14 ממצא זה מחבר אותנו בחזרה לריק שטרסמן: אם DMT עוזר לתאים במצבי עקה, האם הוא יכול לעזור גם לאורגניזמים שלמים במצבי עקה – כשהם קרובים למוות וחסרי חמצן? מפתה לחשוב כך, אך חשוב לזכור שנוירונים במוח מתפקדים באופן מורכב ותלוי הקשר. התבוננות בתאי עצב בודדים בתרבית מראה למדענים מה קורה בתוכם, אך מגלה רק מעט על האופן שבו הם מתקשרים זה עם זה במוח תלת ממדי חי.

נכון לעכשיו, הפער הזה עדיין לא גושר. לא נבדקה פעילות Sig1R במוח שלם במצב של היפוקסיה (חוסר חמצן) או עקה פיזיולוגית אחרת. במוח גוסס, DMT עשוי לעזור לנוירונים לשרוד – אך הישרדות לבדה אינה מספרת לנו מה אותם נוירונים עושים, או כיצד פעילותם עשויה ליצור את החזיונות האופייניים לחוויות סף-מוות. בהעדר ראיות ישירות, אנחנו יכולים לקחת כמה רמזים ממחקרי דימות מוחי ולנסות לקשר ביניהם ובין מנגנוני Sig1R ידועים.

חוקרים שהתבוננו על מוחות של אנשים בעת שימוש ב- DMT וב- ayahuasca, הבחינו בשינוי הפעילות במרכזי הראייה והשמיעה במוח, וכן באזורים הקשורים לזיכרון. אלה כוללים מרכזים לתפיסה ועיבוד של רגשות שליליים וזיכרונות עצובים, מרכזי אחזור זיכרון ואת האמיגדלה (אזור במוח המקושר לעיבוד חברתי ורגשי, כולל פחד, חרדה ותוקפנות).15,16

ד”ר אנטוניו אינסרה (Dr. Antonio Inserra), חוקר מאוניברסיטת פלינדרס באדלייד שבאוסטרליה, ניסה לשלב את הגישה המולקולרית גישת המוח השלם, וגיבש השערה מעניינת בדבר התפקידים ש- Sig1R עשוי למלא בפעילויות המוח הללו.7 האנליזה שלו מתמקדת בתפקיד של DMT בעיבוד טראומה, כפי שעולה מדיווחים אנקדוטליים של פגועי PTSD על שיפור במצבם לאחר מפגשי אייוואסקה. הוא משער ש- Sig1R עשוי ליצור קומפלקסים עם קולטנים אחרים ולהגביר את העברת האותות ואת הפלסטיות הסינפטית במרכזי הזיכרון, וכך אולי לסייע באחזור ובעיבוד מחדש של זיכרונות טראומטיים. עוד הוא מציין, כי Sig1R בגרעין משמש כמווסת אפיגנטי,9 כלומר, הוא מגייס אנזימים שמוסיפים תגים שונים ל- DNA ולהיסטונים (החלבונים שסביבם כרוכים סלילי ה-DNA בתא) בכדי להפעיל ולכבות גנים. זה זמן רב ידוע, שמנגנונים אפיגנטיים ממלאים תפקיד חשוב בכל ההיבטים של היווצרות ועיצוב מחדש של זיכרונות. לאור זאת, Inserra מציע את האפשרות, שחלק מהמנגנונים שבאמצעותם אייוואסקה מטפלת בטראומה פועלים דרך אפיגנטיקה של Sig1R במרכזי הזיכרון שבמוח.

בחזרה לאמזונס: האם מחקר חדש יגשר על הפער?

מחקר חדש, של ד”ר סיימון רופל מקינגס קולג’ בלונדון, קושר גם הוא בין DMT, Sig1R ובקרה אפיגנטית. צוותו, בפיקוחה של פרופ’ סיליה מורגן מאוניברסיטת אקסטר, עקב אחר המשתתפים בטקסי האייוואסקה באמזונס כדי לחקור כיצד השפיעו אלה על זיכרונותיהם הטראומטיים. המשתתפים דיווחו על ירידה משמעותית וארוכת טווח בדיכאון, בחרדה ובמצוקה כללית. צוותו של רופל אסף מהם דגימות רוק וניתח שינויים בתגיות האפיגנטיות על ה- DNA שלהם. החוקרים גילו כי הגן Sig1R עבר שינויים אפיגנטיים בחלק מהמשתתפים (תוצאות שהוצגו בכנס ICPR2020 וטרם פורסמו). מכיוון שאנו יודעים שהקולטן עצמו מעורב באפנון אפיגנטי, זו עשויה להיות רק ההתחלה. באילו גנים נוספים מתחולל שינוי אפיגנטי לאחר מפגשי אייוואסקה? המחקר האפיגנטי של רופל עשוי להציע רמזים נוספים לא רק על האופן שבו DMT עובד עם Sig1R ברמה האפיגנטית, אלא גם על האפיגנטיקה של הזיכרון. לא משנה אילו תוצאות אחרות יניב המחקר הזה, הוא כבר משמש גשר חשוב בין המעבדה לטקס; בין התא למוח ולחוויה.

המצב העכשווי של מחקר ה-DMT דומה לחתיכות פאזל שלא מתחברות. אמנם יש סימנים לכך ש-DMT נמצא באופן טבעי במוח האדם, אך מקומות הימצאו ותפקודיו נותרים חמקמקים. יש ממצאים נוספים על האופן שבו ayahuasca ו-DMT ממקור חיצוני פועלים בתאים ובמוח, אך עדיין אין לנו הצדקה להסיק מהם על תפקודו של DMT תוך-גופי.

ובכל זאת, צצו לאחרונה מגוון תיאוריות ספקולטיביות. בעוד חוקרים מסוימים מתמקדים בתפקידים הפוטנציאליים של DMT כנוגד-דלקת וכמגן-נוירונים, אחרים מסתכלים על מחקרי דימות מוח וטראומה, ומצביעים על השפעותיו האפשריות בעיצוב מחדש של זיכרון. שניהם עשויים להתגלות כנכונים, ושניהם תואמים את התיאוריה של ריק שטרסמן, שלפיה DMT קיים במוח האדם כדי להקל את ההשפעות של עקה פיזיולוגית קשה, כגון בתאי עצב חסרי חמצן בעת חוויות סף-מוות. האם המוח הגוסס יכול לשחרר DMT כדי לשמור על חייו זמן רב ככל האפשר? אם כן, המאפיינים הנפוצים של חוויות סף-מוות – כולל חזיונות ו”הבזקי חיים מול העיניים”- עשויים להיות פשוט תופעות לוואי. במקרים של הישרדות נוירונים ועיבוד זיכרון, המחקר עד כה מצביע על קולטן ה-Sig1R הרב-תפקודי והמסתורי כשחקן מפתח בתהליכים אלה.

אף שדקויות המנגנונים המולקולריים של הקולטן הרב-תפקודי Sig1 טרם פוענחו, הוא מוגדר כעת כמטרה של DMT, וזה פותח פתח לכיווני חקירה חדשים. יהיה מרתק ביותר לחקור כיצד DMT ו- Sig1R משפיעים על בקרה אפיגנטי. מידע על אילו גנים הם מפעילים או מנטרלים יוכל לשים את מצאי המחקר בתרביות תאים בהקשר של אורגניזמים שלמים. מנגנונים אפיגנטיים מונחים ביסודן של האינטראקציות הדינמיות שלנו עם העולם ועם המוח שלנו. הבנת האופן שבו מנגנונים אלה עוזרים לאחסן ולעצב מחדש זיכרונות עשויה לעזור לנו לגבש מודל ביולוגי קוהרנטי של האפקט הטיפולי של החוויה הפסיכדלית.

כתב ויתור : פוסט בלוג זה תורגם ונבדק על ידי מתנדבים. הם אינם מייצגים את Foundation MIND. אם מצאתם/ן טעויות או חוסר עקביות, או אם משהו בתרגום נראה לא ברור, הודיעו לנו על כך – אנו אסירי תודה על כל שיפור . (mail to: [email protected]) אם תרצו לעזור לפרויקט הרב לשוני שלנו, אנא צרו איתנו קשר על מנת להצטרף לקבוצת התרגום של הבלוג של MIND !

References

1. Dean, J. G.et al.Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain.Sci. Rep.9, 9333. 2019.

2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. inAnti-Quality Components of Forages15–31. Crop Science Society of America. 2015.

3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview.The ethnopharmacology of ayahuasca2, 01–21. 2011.

4. Strassman, R.DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.

5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate.Biomed. Chromatogr.27, 1690–1700. 2013.

6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths.J. Psychopharmacol.32, 820–821. 2018.

7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca Heals Traumatic Memories via a Sigma 1 Receptor-Mediated Epigenetic-Mnemonic Process.Front. Pharmacol.9, 330. 2018.

8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival.PLoS One8, e76941. 2013.

9. Tsai, S.-Y. A.et al.Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.

10. Su, T.-P. & Hayashi, T.Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.

11. Fontanilla, D.et al.The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator.Science323, 934–937. 2009.

12. Mavlyutov, T. A.et al.Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase.Neuroscience206, 60–68. 2012.

13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells.PLoS One9, e106533. 2014.

14. Szabo, A.et al.The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells.Front. Neurosci.10, 423. 2016.

15. Riba, J.et al.Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant.Psychopharmacology186, 93–98. 2006.

16. Palhano-Fontes, F.et al.The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network.PLoS One10, e0118143. 2015.