תרופות נגד דיכאון וחומרים פסיכדליים

הצהרת אחריות: לפני שינוי כלשהו בנטילת תרופות נגד דיכאון, על המטופלים להתייעץ עם רופא או פסיכיאטר על מנת למנוע תסמונת גמילה והישנות של הדכאון.

ברוב הניסויים הקליניים האחרונים עם חומרים פסיכדליים (להלן ‘פסיכדלים’) המשתתפים נתבקשו להפסיק ליטול תרופות נגד דיכאון לפני ההרשמה, או לחילופין נדחו מטופלים שנטלו תרופות אלו. באופן דומה, קיימים ריטריטים פסיכדליים המאפשרים השתתפות רק לאלו שאינם נוטלים כיום תרופות נגד דיכאון.

משום שפסיכדלים הראו תוצאות ראשוניות מבטיחות לטיפול בדיכאון מתמשך^1,2, עולה לעיתים קרובות דאגה הקשורה לסיכונים האפשריים שטמונים באינטראקציה שבין תרופות נגד דיכאון לחומרים אלו. מאמר זה מבקש לחקור את הנושא ולספק מספר תשובות ראשוניות.

פסיכדלים קלאסיים מוגדרים על ידי יכולתם לפעול כאגוניסטים של קולטני סרוטונין, במיוחד מסוג Serotonin 2A receptor (5HT2AR)^3,4. בהתאם לכך, רבות מההשפעות הסובייקטיביות והביולוגיות של פסיכדלים קלאסיים נחסמות לאחר מתן אנטגוניסטים של 5HT2AR כגון קטנסרין^5,6. הוכח כי פסיכדלים קלאסיים הינם בטוחים יחסית במסגרת ניסויים קליניים, כאשר תופעות לוואי בולטות הן כאבי ראש קלים, עליות קלות בלחץ הדם וחרדה חריפה. בדרך כלל אף אחת מהן אינה דורשת התערבות רפואית^2,7,8. למרות שמנגנוני הפעולה המדויקים והפרמקוקינטיקה של מולקולות אלה אינם מובנים לחלוטין, שני נושאים מסוימים הועלו בכל הנוגע לאינטראקציה שלהם עם תרופות נגד דיכאון: “תסמונת סרוטונין” וירידה בהשפעות פסיכדליות סובייקטיביות.

תסמונת סרוטונין: תרופות נגד דיכאון ופסיכדלים

תסמונת סרוטונין היא תגובה תרופתית שעלולה להיות קטלנית. הינה מתרחשת לרוב כאשר שתי תרכובות המסוגלות להגביר את הפעילות של סרוטונין במוח נלקחות בו זמנית, אך ידוע כי היא עלולה להתרחש גם לאחר נטילת תרכובת אחת בלבד⁹. סרוטונין מיוצר מחומצת האמינו L-tryptophan והשפעותיו מווסתות על ידי מנגנוני ספיגה- מחדש (re-uptake), לולאות משוב (feedback loops) ואנזימים כמו מונואמין אוקסידאז (monoamine oxidase). סרוטונין פועל על מערכת העצבים הן ברמה המרכזית והן ברמה ההיקפית. במערכת העצבים המרכזית הינו בעל תפקיד במודעות, התנהגות, טונוס השרירים, חום הגוף וכאב. בפריפריה תפקידו לווסת את טונוס כלי הדם, את תפיסת הכאב ואת פעילות הקיבה¹⁰. ההשפעות של סרוטונין מתווכות באמצעות 7 סוגי קולטנים (מ- 5HT-1 ל- 5-HT7) ולפחות 14 תת-סוגים³.

תסמונת סרוטונין דווחה בכל קבוצות הגיל וההערכה היא כי זאת מתרחשת בכ- 15% מהאנשים שנטלו מנת יתר של SSRI. אף על פי כן, קשה לשער את השכיחות המדוייקת של תסמונת זו מכיוון שהתסמינים שלה לא ספציפיים וכן בשל חוסר המודעות לגבי תסמונת זו בקרב רופאים. בסקר שנערך נמצא כי 85% מהרופאים לא היו מודעים לקיומה¹¹.

חומרת תסמונת הסרוטונין יכולה לנוע בין קלה למסכנת חיים. הסימפטומים שלה מתוארים לעיתים קרובות כשלישייה קלינית: הפרעות עצביות-שריריות (כגון רעד או היפרטוניות בשרירים המובילות להיפרתרמיה), פעילות יתר של מערכת העצבים האוטונומית (מה שמוביל לעלייה בקצב הלב ולשלשולים) ושינויים במצב הנפשי (כגון מצב רוח נסער או הזיות; ראו איור 1 לסקירה כללית)⁹.

איור 1: ספקטרום של תסמינים קליניים:  ביטויים של תסמונת הסרוטונין נעים בין קלים למסכני חיים. החצים האנכיים מצביעים על הנקודה המשוערת שבה מופיעים ממצאים קליניים מתחילת ספקטרום המחלה, אם כי לא כל המאפיינים מופיעים תמיד בחולה אחד הסובל מתסמונת סרוטונין. תסמינים חמורים עשויים להסוות ממצאים קליניים אחרים. לדוגמא, יתר לחץ דם בשרירים יכול למסך על רעד והיפר-רפלקסיה⁹.

הפתופיזיולוגיה המדויקת של תסמונת הסרוטונין אינה מובנת לחלוטין, אך נראה שהיא נובעת מעודף בהעברה עצבית של סרוטונין. היא לא קשורה לרצפטור סרוטונין אחד, למרות שהוצע כי קולטני 5-HT2A תורמים באופן משמעותי להיווצרותה. נראה כי קולטנים אחרים, כמו 5-HT1A , גם עלולים להוביל לתסמונת, כאשר ריכוזי הסרוטונין מגיעים לנקודה שבה כל שאר תת-סוגי הקולטנים רוויים (ראה איור 2 להמחשה)¹¹. נוירוטרנסמיטרים אחרים, כמו נוראדרנלין, עשויים גם הם למלא תפקיד חשוב בתסמונת זו: למשל, עלייה בריכוז הנוראדרנלין של מערכת העצבים המרכזית במהלך תסמונת סרוטונין מתואמת עם תסמינים חמורים יותר¹¹. דופמין יכול להיות מעורב גם הוא, שכן עלייה בהעברה עצבית של דופמין יכולה לגרום בעקיפין לשחרור סרוטונין^12-14.

איור 2: מנגנונים של תסמונת סרוטונין: 1) מינונים מוגברים של L-tryptophan מגדילים באופן יחסי את היווצרות 5-hydroxytryptamine (5-HT או serotonin). 2) אמפטמינים ותרופות אחרות מגבירים את שחרור הסרוטונין המאוחסן. 3) עיכוב מטבוליזם של סרוטונין על ידי מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAO) מגדיל את ריכוז ה- 5-HT הקדם-סינפטי. 4) פגיעה בהובלת 5-HT לעצב הקדם-סינפטי על ידי חוסמי ספיגה מגבירה את ריכוז ה- 5-HT הסינפטי. 5) אגוניסטים ישירים לסרוטונין יכולים להפעיל קולטני 5-HT פוסט-סינפטיים. 6) ליתיום מגביר תגובות של קולטים פוסט-סינפטיים. יהלום = חומר חוסם ספיגת 5-HT; עיגול מוצל = 5-HT; כוכב = אגוניסט 5-HT ישיר¹¹.

ברוב המדינות לא מומלץ לרשום יותר מתרופה אחת המשפיעה על מינון הסרוטונין כיוון שהדבר עלול להוביל לתסמונת סרוטונין. כמפורט בטבלה 1, כל תרופה המגבירה העברה עצבית של סרוטונין יכולה להיות מעורבת בפתוגנזה שלו. ברוב המקרים מדובר בתרופות מסוג SSRI או מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI), הנלקחות בו זמנית עם לפחות תרופה אחת אחרת המעלה את רמות הסרוטונין. שילוב של תרופות המגבירות באופן שונה את ההעברה העצבית של הסרוטונין עלול לגרום לתסמונת סרוטונין קשה יותר¹⁵.

טבלה 1: תרופות הקשורות לתסמונת סרוטונין⁹.

אין בנמצא נתונים אמפיריים על האינטראקציה בין פסיכדלים ותרופות נגד דיכאון, ומכך אין עוד מענה האם אינטראקציה זו מעלה את הסיכון לתסמונת סרוטונין. עם זאת, ידוע כי לפסיכדלים יש תכונות אגוניסטיות ל- 5HT2AR, ולכן הם מגבירים את ההעברה העצבית שלהם. לפיכך, מנקודת מבט תרופתית, נראה סביר כי נטילה משותפת של פסיכדלים ותרופות נגד דיכאון סרוטונרגיות עלולה לגרום לתסמונת סרוטונין ולכן קיים סיכון אפשרי בערבוב שלהם.

יתר על כן, חשוב לציין שכמה פסיכדלים, כמו LSD ו- 5-Meo-DMT, עוברים חילוף חומרים על ידי CYP2D6^16,17, אנזים בכבד המעורב במטבוליזם של חומרים רבים. עם זאת, תרופות מסוג SSRI הן גם סובסטרט וגם מעכב של אנזים זה¹⁸. משמעות הדבר היא ש- CYP2D6 פחות זמין למטבוליזם של פסיכדלים וגם של SSRI, מה שמוביל לעלייה בריכוז בדם של חומרים סרוטונרגיים אשר קשורה להתפתחות של תסמונת סרוטונין¹¹.

מסיבה זו מומלץ למזער שימוש בתרופות נגד דיכאון לפני לקיחת חומר פסיכדלי כלשהו. יתרה מכך, משום שהוכח כי מתן חומרים סרוטונרגים חמישה שבועות לאחר הפסקת תרופות SSRI עשוי לגרום לתסמונת סרוטונין¹¹, נראה כי בטוח יותר לחכות לפחות את פרק זמן זה לפני שימוש בחומר פסיכדלי כלשהו.

תרופות נגד דיכאון מטשטשות השפעות פסיכדליות סובייקטיביות

בנוסף לסיכון לתסמונת סרוטונין, ההשפעות הסובייקטיביות של החוויה הפסיכדלית עשויות להשתנות אם משלבים פסיכדלים עם תרופות נגד דיכאון. עדויות אנקדוטליות מצביעות על כך ששימוש אקוטי ב- SSRI, כמו גם שימוש כרוני בתרופות נגד דיכאון טריציקליות, יכולים לשנות את ההשפעות הסובייקטיביות של פסיכדלים. באשר לתרופות טריציקליות, עדות זו יכולה להיות קשורה לרגישות של קולטנים פוסט-סינפטיים ולעלייה ברמות הדופמין, מה שמוביל בעקיפין לעלייה בהעברה העצבית של סרוטונין^12–13.

לעומת זאת, הוכח כי מתן כרוני של SSRI או MAOI מקטין את ההשפעות הסובייקטיביות של פסיכדלים. בנוגע ל- SSRI, סיבה אפשרית לכך יכולה להיות שמתן כרוני של תרופות אלו גורם לירידה ברמות קולטני 5HT2AR, מה שעשוי לגרום לרגישות מופחתת לחומרים המשפיעים על קולטנים אלה (כגון פסיכדלים). לכן, ירידה בהשפעות סובייקטיביות עשויה לנבוע מויסות של 5HT2AR. לגבי MAOI, הוכח כי מתן כרוני מפחית את הרגישות של קולטני סרוטונין, מה שיכול גם הוא להסביר את הירידה שנצפתה בהשפעות פסיכדליות סובייקטיביות^19,20,21.

המנגנונים המדויקים העומדים בבסיס עיצוב החוויה הפסיכדלית על ידי תרופות נגד דיכאון עדיין אינם ברורים, ודרוש מחקר נוסף על מנת להשיג הבנה טובה יותר. בנוסף, לא ניתן להתעלם מהסיכון לתסמונת סרוטונין עקב ההפחתה בהשפעות הסובייקטיביות של פסיכדלים בעקבות ויסות למטה של 5HT2AR. ספציפית, ייתכן כי תסמונת הסרוטונין תלויה בשיעור קולטני 5-HT תפוסים. לפי הסבר זה ניתן להגיע ביתר קלות לשיעור גבוה של קולטנים תפוסים, כאשר המספר הגלובלי של הקולטנים יורד. יתר על כן, מספר הבדלים בין-אישיים, כגון הבדלים גנטיים באנזימים האחראים על חילוף החומרים של תרופות, יכולים גם הם למלא תפקיד בהופעת תסמונת סרוטונין²².

כמה מחשבות מסכמות

אי אפשר לקבוע בוודאות מה הקשר בין תסמונת סרוטונין לפרמקולוגיה של פסיכדלים. הידע הנוכחי אינו מספיק לצורך הערכה מדויקת של הסיכון, או לגיבוש מודל של עיצוב ההשפעות הסובייקטיביות והפיזיולוגיות הנובעות משילוב של תרופות נגד דיכאון וחומרים פסיכדליים.

בשנים האחרונות לא חלה התקדמות רבה בהבהרת הפתופיזיולוגיה של תסמונת סרוטונין, אך כיוון שאנו משיגים נקודת מבט ברורה יותר של הפרמקולוגיה של פסיכדלים, אנו עשויים לפתח המלצות מדויקות יותר לעבודה קלינית בעתיד.

עם זאת, מבט מקרוב על ההשפעות של תרופות נגד דיכאון נפוצות ושל חומרים פסיכדלים על ההעברה העצבית של סרוטונין מצביע על כך ששילוב זה הוא מסוכן מבחינה פרמקולוגית, וכי סביר מאוד שלא תהיה לו השפעה מועילה מבחינה קלינית. לכן מומלץ לנקוט משנה זהירות כאשר שוקלים ליטול תרופה פסיכדלית בעת שימוש בתרופות נגד דיכאון.

REFERENCES

1. Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, Day CMJ, Erritzoe D, Kaelen M, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry. 2016 Jul 1;3(7):619–27.

2. Bahi C. Psilocybin based therapy for cancer related distress, a systematic review and meta analysis. ArXiv191005176 Q-Bio [Internet]. 2019 Oct 10 [cited 2019 Oct 14]; Available from: arxiv.org/abs/1910.05176

3. Carhart-Harris RL, Nutt DJ. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2017 Sep;31(9):1091.

4. Vollenweider F, Kometer M. The Neurobiology of Psychedelic Drugs: Implications for the Treatment of Mood Disorders. Nat Rev Neurosci. 2010 Sep 1;11:642–51.

5. Preller KH, Herdener M, Pokorny T, Planzer A, Kraehenmann R, Stämpfli P, et al. The Fabric of Meaning and Subjective Effects in LSD-Induced States Depend on Serotonin 2A Receptor Activation. Curr Biol. 2017 Feb;27(3):451–7.

6. Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong JM, Barragan EV, Wilson PC, et al. Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Rep. 2018 Jun 12;23(11):3170–82.

7. Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, Umbricht A, Richards WA, Richards BD, et al. Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol (Oxf). 2016 Dec;30(12):1181–97.

8. Ross S, Bossis A, Guss J, Agin-Liebes G, Malone T, Cohen B, et al. Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol (Oxf). 2016 Dec;30(12):1165–80.

9. Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE. Drug-induced serotonin syndrome: a review. Expert Opin Drug Saf. 2008 Sep;7(5):587–96.

10. Arora B, Kannikeswaran N. The serotonin syndrome—the need for physician’s awareness. Int J Emerg Med. 2010 Dec;3(4):373–7.

11. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ. 2003;168(11):1439-1442.

12. Monti JM, Jantos H. The roles of dopamine and serotonin, and of their receptors, in regulating sleep and waking. In: Di Giovann G, Di Matteo V, Esposito E, editors. Progress in Brain Research [Internet]. Elsevier; 2008 [cited 2020 Jul 3]. p. 625–46. (Serotonin–Dopamine Interaction: Experimental Evidence and Therapeutic Relevance; vol. 172). Available from: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079612308009291

13. Thorré K, Sarre S, Smolders I, Ebinger G, Michotte Y. Dopaminergic regulation of serotonin release in the substantia nigra of the freely moving rat using microdialysis. Brain Res. 1998 Jun 15;796(1–2):107–16.

14. Mills KC. SEROTONIN SYNDROME: A Clinical Update. Crit Care Clin. 1997 Oct 1;13(4):763–83.

15. Bijl D. The serotonin syndrome. Neth J Med. 2004 Oct;62(9):309–13.

16. Luethi D, Hoener MC, Krähenbühl S, Liechti ME, Duthaler U. Cytochrome P450 enzymes contribute to the metabolism of LSD to nor-LSD and 2-oxo-3-hydroxy-LSD: Implications for clinical LSD use. Biochem Pharmacol. 2019;164:129–38.

17. Shen H-W, Jiang X-L, Winter JC, Yu A-M. Psychedelic 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine: metabolism, pharmacokinetics, drug interactions, and pharmacological actions. Curr Drug Metab. 2010 Oct;11(8):659–66.

18. Low Y, Setia S, Lima G. Drug&drug interactions involving antidepressants: focus on desvenlafaxine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Feb;Volume 14:567–80.

19. Johnson MW, Richards WA, Griffiths RR. Human Hallucinogen Research: Guidelines for Safety. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2008 Aug;22(6):603–20.

20. Bonson K, Buckholtz JW, Murphy DL. Chronic Administration of Serotonergic Antidepressants Attenuates the Subjective Effects of LSD in Humans. Neuropsychopharmacology. 1996 Jun;14(6):425–36.

21. Bonson KR, Murphy DL. Alterations in responses to LSD in humans associated with chronic administration of tricyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors or lithium. Behav Brain Res. 1995 Dec;73(1–2):229–33.

22. Kaneda Y, Kawamura I, Fujii A, Ohmori T. Serotonin syndrome — ‘potential’ role of the CYP2D6 genetic polymorphism in Asians. Int J Neuropsychopharmacol. 2002 Mar 1;5(1):105–6.