Антидепрессанты И Психоделики

ДИСКЛЕЙМЕР: ПЕРЕД ТЕМ, КАК ВНОСИТЬ ИЗМЕНЕНИЯ В СХЕМЫ ПРИЕМА АНТИДЕПРЕССАНТОВ, ПАЦИЕНТЫ ДОЛЖНЫ ОБЯЗАТЕЛЬНО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ С ТЕРАПЕВТОМ ИЛИ ПСИХИАТРОМ, ЧТОБЫ ПРЕДОТВРАТИТЬ СИНДРОМ ОТМЕНЫ И ДАЛЬНЕЙШИЙ РЕЦИДИВ.

Принимающие антидепрессанты испытуемые делают паузу в лечении или вовсе не участвуют в тестах — таковы условия недавно проведенных клинических исследований психоделических препаратов. Аналогично, психоделические ретриты допускают только тех пациентов, которые в настоящий момент не принимают антидепрессанты.

В связи с тем, что психоделикам удалось дать надежду в лечении тяжелых форм депрессии^{[1] [2]}, теперь возникает очевидное беспокойство относительно потенциальных рисков в их взаимодействии с антидепрессантами. Целью данной статьи является изучение изложенной выше проблемы и описание некоторых предварительных заключений.

Классические психоделики определяет их способность действовать как агонисты рецепторов серотонина, в частности рецептора серотонина 2А (5HT2AR)^{[3] [4]}. Соответственно, многие субъективные и биологические эффекты классических психоделиков блокируются после введения антагонистов 5HT2AR, таких, как кетансерин^{[5] [6]}. В контексте клинических исследований классические психоделики оказались относительно безопасными; с побочными эффектами, не требующими медицинского вмешательства: умеренными головными болями, небольшим повышением кровяного давления, тревожностью^{[7] [8]}. Несмотря на то, что точные механизмы действия и фармакокинетику этих молекул еще не удалось определить, мы сталкиваемся с двумя основными проблемами относительно их взаимодействия с антидепрессантами: т.н. серотониновый синдром и снижение психоделических эффектов.

СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ: АНТИДЕПРЕССАНТЫ И ПСИХОДЕЛИКИ

Серотониновый синдром является потенциально летальной побочной реакцией на одновременное употребление тех препаратов, которые способны усилить нейротрансмиссию серотонина. Однако подобная реакция возможна и после употребления одного из таких веществ^[9]. Серотонин производится из аминокислоты L-триптофана, и его эффекты регулируются механизмами обратного захвата, петлями обратной связи и ферментами, такими, как моноаминоксидаза. Серотонин влияет на нервную систему как на центральном, так и на периферийном уровнях. В центральной нервной системе он воздействует на сознание, поведение, мышечный тонус, температуру тела и боль. В периферийной нервной системе он регулирует тонус мышц, ноцицепцию (восприятие боли) и желудочную активность^[10]. Эффекты серотонина опосредованы рецепторами 7 типов (от 5-HT1 до 5-HT7) и не менее 14 подтипов.

Серотониновый синдром наблюдается среди всех возрастных групп и случается у 15% процентов людей, испытавших передозировку СИОЗС (Селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).

Однако в связи с размытыми симптомами и недостаточной осведомленностью врачей, точные данные по числу инцидентов серотонинового синдрома сложно получить. Проведенный опрос показал, что 85% врачей не знают о существовании этого вида интоксикации^[11].

Выраженность серотонинового синдрома может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Его симптомы часто изображаются в виде клинической триады: нервно-мышечные нарушения (такие, как тремор или мышечный гипертонус, за которым следует гипертермия), гиперактивность вегетативной нервной системы (приводит к учащению пульса и диарее) и изменения психического состояния (например, возбуждение или делирий; см. обзор на Изображении 1).

Изображение 1: Спектр клинических симптомов: Проявления серотонинового синдрома варьируются от легких до опасных для жизни. Вертикальные стрелки указывают приблизительную точку, в которой клинические показатели первоначально появляются в спектре заболевания, хотя не все характеристики всегда проявляются у одного пациента с серотониновым синдромом. Тяжелые симптомы могут маскировать другие клинические показатели. Например, мышечный гипертонус может подавить тремор и гиперрефлексию.

Точная патофизиология серотонинового синдрома до конца не изучена, но, по-видимому, он случается в результате избытка нейротрансмиссии серотонина. Он связан не только с рецептором серотонина, хотя предполагается, что рецепторы 5-HT2A вносят существенный вклад в это состояние. Другие рецепторы, такие, как 5-HT1A, по-видимому, также способствуют этому. Это происходит, когда концентрации серотонина достигают той точки, в которой все другие подтипы рецепторов поглощаются (см. Изображение 2). Другие нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, также могут играть важную роль в этом синдроме: например, повышение концентрации норадреналина в ЦНС во время серотонинового синдрома коррелирует с более тяжелыми симптомами. В этом может быть задействован и дофамин, поскольку усиление нейротрансмиссии дофамина способно косвенно спровоцировать высвобождение серотонина^{[12] [13] [14]}.

Изображение 2: Механизмы серотонинового синдрома: 1) Повышенные дозы L-триптофана пропорционально усиливают образование 5-гидрокситриптамина (5-HT или серотонина). 2) Амфетамины и другие препараты усиливают высвобождение накопленного серотонина. 3) Ингибирование метаболизма серотонина ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) увеличивает пресинаптическую концентрацию 5-HT. 4) Нарушение транспортировки 5-HT в пресинаптический нерв блокаторами захвата увеличивает синаптическую концентрацию 5-HT. 5) Прямые агонисты серотонина могут стимулировать постсинаптические 5-HT рецепторы. 6) Литий усиливает ответную реакцию постсинаптических рецепторов. Ромб = препарат блокирования 5-HT поглощения; закрашенные кружки = 5-HT; звездочка = агонист 5-HT прямого действия.

В большинстве стран во избежание серотонинового синдрома противопоказано назначение более одного серотонинового препарата. Как подробно описано в Таблице 1 ниже, каждое лекарство, которое усиливает нейротрансмиссию серотонина, может участвовать в его патогенезе. Большинство случаев включают одновременное употребление СИОЗС или ИМАО (ингибиторы моноаминоксидазы) и другого препарата, повышающего уровень серотонина. Комбинирование препаратов, дифференцированно усиливающих нейротрансмиссию серотонина, с большей вероятностью может вызвать тяжелый серотониновый синдром^[15].

Таблица 1: Препараты, связанные с серотониновым синдромом

В настоящий момент отсутствуют эмпирические данные о взаимодействии психоделиков и антидепрессантов, а также о рисках возникновения серотонинового синдрома при их взаимодействии. Однако мы точно знаем, что психоделики обладают свойствами агонистов 5-HT2AR, что усиливает нейротрансмиссию 5-HT2AR. Таким образом, с фармакологической точки зрения кажется вероятным, что их совместное применение с серотонинергическими антидепрессантами может вызвать серотониновый синдром. Соответственно, сочетание психоделиков и любых препаратов, усиливающих серотонинергическую нейротрансмиссию, потенциально опасно.

Не менее важно отметить, что некоторые психоделики, такие, как ЛСД и 5-Мео-ДМТ, метаболизируются ферментом печени CYP2D6^{[16] [17]}, который участвует в метаболизме и других веществ. Вместе с тем, СИОЗС являются как субстратом, так и ингибитором этого фермента^[18]. Это означает, что CYP2D6 плохо справляется с одновременным метаболизмом психоделиков и СИОЗС. Это приводит к увеличению концентрации серотонинергических веществ в крови, что является возбудителем серотонинового синдрома.

По описанной причине перед началом психоделической терапии или рекреационного употребления психоделиков рекомендуется сократить прием антидепрессантов. Более того, поскольку было показано, что введение агентов, высвобождающих серотонин, в течение пяти недель после прекращения приема СИОЗС вызывает серотониновый синдром, представляется более безопасным подождать не менее пяти недель перед употреблением психоделических препаратов.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ПРИТУПЛЯЮТ СУБЪЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПСИХОДЕЛИКОВ

Помимо риска серотонинового синдрома, сочетание психоделиков и антидепрессантов может привести к изменению субъективных эффектов психоделического опыта. Неофициальные данные свидетельствуют о том, что кратковременное употребление СИОЗС или длительное употребление трициклических антидепрессантов ведет к изменению субъективных эффектов психоделиков. Касаемо трициклических антидепрессантов это наблюдение может быть связано с сенсибилизацией постсинаптических рецепторов и повышенным уровнем дофамина, что косвенно приводит к усилению нейротрансмиссии серотонина.

Напротив, при длительном употреблении СИОЗС или ИМАО было обнаружено ослабление субъективных эффектов психоделиков. Возможной причиной относительно СИОЗС может быть то, что хронический прием СИОЗС провоцирует подавление рецепторов 5-HT2AR. Это в свою очередь может ослабить чувствительность к веществам, влияющим на данные рецепторы: например, к психоделикам. Соответственно, такое ослабление субъективных реакций может быть вызвано подавлением 5-HT2AR. Длительный прием препаратов ИМАО провоцирует десенсибилизацию серотониновых рецепторов, что может объяснить наблюдаемое ослабление субъективных эффектов психоделиков^{[19] [20] [21]}.

Точные механизмы, лежащие в основе изменения психоделического опыта антидепрессантами, все еще неясны, и для лучшего понимания этих процессов необходимо провести дальнейшие исследования. Кроме того, во время изучения притупленных субъективных эффектов психоделиков при подавлении 5-HT2AR не стоит забывать о риске серотонинового синдрома. В частности, возможно, что серотониновый синдром зависит от количества оккупированных рецепторов 5-HT, в результате чего более высокий уровень оккупированных рецепторов может быть легче достигнут, когда общее количество рецепторов снижено. Кроме того, такие индивидуальные колебания, как генетические вариации ферментов, ответственных за метаболизм лекарств, также могут играть роль в возникновении серотонинового синдрома^[22].

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

В данный момент невозможно точно определить связь между серотониновым синдромом и фармакологическими свойствами психоделиков. Текущих знаний недостаточно для формулирования точной оценки риска или построения модели модуляции как субъективных, так и физиологических эффектов, возникающих в результате комбинации антидепрессантов и психоделических веществ.

В течение последних лет ощутимого прогресса в выявлении патофизиологии серотонинового синдрома не наблюдалось. Однако фармакологические свойства психоделиков становятся для нас всё более очевидными, поэтому в ближайшем будущем, вероятно, удастся разработать более четкие рекомендации для клинической работы.

Вместе с тем, пристальное изучение воздействия антидепрессантов и психоделических препаратов на нейротрансмиссию серотонина позволяет предположить, что подобная комбинация обладает повышенным риском с фармакологической точки зрения и с малой вероятностью будет иметь клинические преимущества. Следовательно, рекомендуется с осторожностью принимать психоделики во время лечения антидепрессантами.

Disclaimer: This blog post translation has been contributed and reviewed by volunteers. The contributors do not represent the MIND Foundation. If you find mistakes or inconsistencies, or if something in the translation seems unclear, please let us know – we are thankful for any improvements.
If you want to help with your linguistic skills, please write to the same link and join the blog post translators!

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, Day CMJ, Erritzoe D, Kaelen M, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry. 2016 Jul 1;3(7):619–27.

2. Bahi C. Psilocybin based therapy for cancer related distress, a systematic review and meta analysis. ArXiv191005176 Q-Bio [Internet]. 2019 Oct 10 [cited 2019 Oct 14]; Available from: arxiv.org/abs/1910.05176

3. Carhart-Harris RL, Nutt DJ. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2017 Sep;31(9):1091.

4. Vollenweider F, Kometer M. The Neurobiology of Psychedelic Drugs: Implications for the Treatment of Mood Disorders. Nat Rev Neurosci. 2010 Sep 1;11:642–51.

5. Preller KH, Herdener M, Pokorny T, Planzer A, Kraehenmann R, Stämpfli P, et al. The Fabric of Meaning and Subjective Effects in LSD-Induced States Depend on Serotonin 2A Receptor Activation. Curr Biol. 2017 Feb;27(3):451–7.

6. Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong JM, Barragan EV, Wilson PC, et al. Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Rep. 2018 Jun 12;23(11):3170–82.

7. Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, Umbricht A, Richards WA, Richards BD, et al. Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol (Oxf). 2016 Dec;30(12):1181–97.

8. Ross S, Bossis A, Guss J, Agin-Liebes G, Malone T, Cohen B, et al. Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol (Oxf). 2016 Dec;30(12):1165–80.

9. Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE. Drug-induced serotonin syndrome: a review. Expert Opin Drug Saf. 2008 Sep;7(5):587–96.

10. Arora B, Kannikeswaran N. The serotonin syndrome—the need for physician’s awareness. Int J Emerg Med. 2010 Dec;3(4):373–7.

11. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ. 2003;168(11):1439-1442.

12. Monti JM, Jantos H. The roles of dopamine and serotonin, and of their receptors, in regulating sleep and waking. In: Di Giovann G, Di Matteo V, Esposito E, editors. Progress in Brain Research [Internet]. Elsevier; 2008 [cited 2020 Jul 3]. p. 625–46. (Serotonin–Dopamine Interaction: Experimental Evidence and Therapeutic Relevance; vol. 172). Available from: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079612308009291

13. Thorré K, Sarre S, Smolders I, Ebinger G, Michotte Y. Dopaminergic regulation of serotonin release in the substantia nigra of the freely moving rat using microdialysis. Brain Res. 1998 Jun 15;796(1–2):107–16.

14. Mills KC. SEROTONIN SYNDROME: A Clinical Update. Crit Care Clin. 1997 Oct 1;13(4):763–83.

15. Bijl D. The serotonin syndrome. Neth J Med. 2004 Oct;62(9):309–13.

16. Luethi D, Hoener MC, Krähenbühl S, Liechti ME, Duthaler U. Cytochrome P450 enzymes contribute to the metabolism of LSD to nor-LSD and 2-oxo-3-hydroxy-LSD: Implications for clinical LSD use. Biochem Pharmacol. 2019;164:129–38.

17. Shen H-W, Jiang X-L, Winter JC, Yu A-M. Psychedelic 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine: metabolism, pharmacokinetics, drug interactions, and pharmacological actions. Curr Drug Metab. 2010 Oct;11(8):659–66.

18. Low Y, Setia S, Lima G. Drug&drug interactions involving antidepressants: focus on desvenlafaxine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Feb;Volume 14:567–80.

19. Johnson MW, Richards WA, Griffiths RR. Human Hallucinogen Research: Guidelines for Safety. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2008 Aug;22(6):603–20.

20. Bonson K, Buckholtz JW, Murphy DL. Chronic Administration of Serotonergic Antidepressants Attenuates the Subjective Effects of LSD in Humans. Neuropsychopharmacology. 1996 Jun;14(6):425–36.

21. Bonson KR, Murphy DL. Alterations in responses to LSD in humans associated with chronic administration of tricyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors or lithium. Behav Brain Res. 1995 Dec;73(1–2):229–33.

22. Kaneda Y, Kawamura I, Fujii A, Ohmori T. Serotonin syndrome — ‘potential’ role of the CYP2D6 genetic polymorphism in Asians. Int J Neuropsychopharmacol. 2002 Mar 1;5(1):105–6.