Antidepresivos y Psicodélicos

ADVERTENCIA: ANTES DE MODIFICAR SUS ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS, LOS PACIENTES DEBEN CONSULTAR SIEMPRE CON SU MÉDICO GENERAL O PSIQUIATRA PARA EVITAR UN SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y UNA EVENTUAL RECAÍDA.

La mayoría de los más recientes ensayos clínicos con psicodélicos pedían a los participantes que dejaran de tomar sus medicamentos antidepresivos antes de inscribirse, o rechazaban a los pacientes que los estaban tomando. Del mismo modo, algunos centros de retiro psicodélico sólo admiten participantes que no estén tomando este grupo de fármacos.

Dado que los psicodélicos se han mostrado prometedores para la depresión de difícil manejo,^1,2 a menudo se plantea una preocupación que está relacionada con los posibles riesgos de la interacción entre los fármacos antidepresivos y los psicodélicos. Este artículo pretende investigar esta cuestión y ofrecer algunas respuestas preliminares.

Los psicodélicos clásicos se definen por su capacidad de actuar como agonistas de los receptores de serotonina, en particular del receptor de serotonina 2A (5HT2AR).^3,4 Por consiguiente, muchos de los efectos subjetivos y biológicos de los psicodélicos clásicos se bloquean tras la administración de antagonistas del 5HT2AR, como la ketanserina.^5,6 Los psicodélicos clásicos han demostrado ser relativamente seguros en el contexto de los ensayos clínicos, con efectos secundarios destacables como dolor de cabeza leve, elevación ligera de la presión arterial y ansiedad aguda, ninguno de los cuales suele requerir intervención médica.^2,7,8 Aunque los mecanismos de acción exactos y la farmacocinética de estas moléculas no se comprenden del todo, se han planteado dos cuestiones particulares cuando se trata de su interacción con los fármacos antidepresivos: el llamado síndrome serotoninérgico y la disminución de los efectos psicodélicos subjetivos.

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SÍNDROME SEROTONINÉRGICO: ANTIDEPRESIVOS Y PSICODÉLICOS

El síndrome serotoninérgico es una reacción farmacológica adversa potencialmente letal que es más probable que se produzca cuando se toman simultáneamente dos compuestos capaces de aumentar la neurotransmisión de la serotonina. Sin embargo, también se sabe que se produce después de tomar sólo uno de esos compuestos.⁹ La serotonina se produce a partir del aminoácido L-triptófano y sus efectos están regulados por mecanismos de recaptación, bucles de retroalimentación y enzimas como la monoamina oxidasa. La serotonina actúa en el sistema nervioso tanto a nivel central como periférico. En el sistema nervioso central (SNC), interviene en la conciencia, el comportamiento, el tono muscular, la temperatura corporal y el dolor. A nivel periférico, regula el tono vascular, la nocicepción (percepción del dolor) y la actividad gástrica.¹⁰ Los efectos de la serotonina están mediados por receptores clasificados en 7 tipos (del 5-HT1 al 5-HT7) y al menos 14 subtipos.³

El síndrome serotoninérgico se ha registrado en todos los grupos de edad y se estima que se produce en aproximadamente el 15% de las personas que toman una sobredosis de fármacos antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin embargo, es difícil obtener una tasa de incidencia precisa de este síndrome porque sus síntomas carecen de especificidad y por el desconocimiento de esta condición entre los médicos. Una encuesta reveló que el 85% de los médicos no conocían acerca de la existencia de este toxíndrome.¹¹

La gravedad del síndrome serotoninérgico puede variar de leve a potencialmente mortal. Sus síntomas se describen a menudo como una tríada clínica: anomalías neuromusculares (como temblores o hipertonicidad muscular que conducen a la hipertermia), hiperactividad del sistema nervioso autónomo (que conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca y a la diarrea) y cambios en el estado mental (como agitación o delirio; véase la figura 1 para una descripción general).⁹

Figura 1: Espectro de síntomas clínicos: Las manifestaciones del síndrome serotoninérgico van de leves a potencialmente mortales. Las flechas verticales sugieren el punto aproximado en el que aparecen inicialmente los hallazgos clínicos en el espectro de la enfermedad, aunque no todas las características se presentan siempre en un mismo paciente con este síndrome. Los signos graves pueden enmascarar otros hallazgos clínicos. Por ejemplo, la hipertonicidad muscular puede sobrepasar el temblor y la hiperreflexia.⁹

La fisiopatología precisa del síndrome serotoninérgico no se conoce por completo, pero parece ser el resultado de un exceso en la neurotransmisión de serotonina. No está vinculado a un único receptor de serotonina, aunque se sugiere que los receptores 5-HT2A contribuyen sustancialmente a la afección. Otros receptores, como el 5-HT1A, también parecen contribuir cuando las concentraciones de serotonina alcanzan un punto en el que todos los demás subtipos de receptores están saturados (véase la figura 2 para su visualización). ¹¹ Otros neurotransmisores, como la norepinefrina, también pueden desempeñar un papel importante en este síndrome: por ejemplo, un aumento de la concentración de norepinefrina en el SNC durante el síndrome serotoninérgico se correlaciona con síntomas más graves.¹¹ La dopamina también podría estar implicada, ya que un aumento de la neurotransmisión de dopamina puede desencadenar indirectamente la liberación de serotonina.^12-14

Figura 2: Mecanismos del síndrome serotoninérgico: 1) El aumento de las dosis de L-triptófano incrementará proporcionalmente la formación de 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina). 2) Las anfetaminas y otras drogas aumentan la liberación de serotonina almacenada. 3) La inhibición del metabolismo de la serotonina por los inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO) aumentará la concentración presináptica de 5-HT. 4) La alteración del transporte de 5-HT al nervio presináptico mediante bloqueadores de la captación aumenta la concentración sináptica de 5-HT. 5) Los agonistas directos de la serotonina pueden estimular los receptores postsinápticos de 5-HT. 6) El litio aumenta la respuesta de los receptores postsinápticos. Diamante = fármaco que bloquea la captación de 5-HT; círculos sombreados = 5-HT; estrella = agonista de 5-HT de acción directa.¹¹

En la mayoría de los países la prescripción de más de un medicamento relacionado con la serotonina a la vez está contraindicada ya que puede provocar un síndrome serononinérgico. Como se detalla en la Tabla 1, todos los medicamentos que aumentan la neurotransmisión de serotonina pueden estar implicados en su patogénesis. En la mayoría de los casos se trata de fármacos ISRS o inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO), tomados simultáneamente con al menos otro medicamento que aumenta los niveles de serotonina. La combinación de fármacos que aumentan diferencialmente la neurotransmisión de serotonina tiene más probabilidades de inducir un síndrome serotoninérgico grave.¹⁵

Tabla 1: Fármacos asociados al síndrome serotoninérgico.⁹

No hay datos empíricos sobre la interacción entre los psicodélicos y los antidepresivos, y si esta aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico. Sin embargo, es bien sabido que los psicodélicos tienen propiedades agonistas del 5-HT2AR, por lo que aumentan su neurotransmisión. Por tanto, desde un punto de vista farmacológico, parece probable que su coadministración con antidepresivos serotoninérgicos pueda inducir un síndrome serotoninérgico. En consecuencia, podría ser peligroso mezclar psicodélicos con cualquier tipo de medicación que aumente la neurotransmisión serotoninérgica.

Es importante tener en cuenta además, que varios psicodélicos, como el LSD y el 5-Meo-DMT, son metabolizados por el CYP2D6,^16,17 una enzima hepática que participa en el metabolismo de muchas sustancias. Al mismo tiempo, los ISRS son tanto un sustrato como un inhibidor de esta enzima.¹⁸ Esto significa que el CYP2D6 está menos disponible para metabolizar tanto los psicodélicos como los ISRS, lo que resulta en un aumento de las concentraciones sanguíneas de sustancias serotoninérgicas, que se asocia a su vez con la inducción del síndrome de la serotonina.¹¹

Por esta razón, se recomienda reducir gradualmente los antidepresivos antes de iniciar cualquier uso o terapia psicodélica. Además, dado que se ha demostrado que la administración de agentes serotoninérgicos dentro de las cinco semanas posteriores a la interrupción de los ISRS induce el síndrome serotoninérgico,¹¹ parece ser más seguro esperar al menos cinco semanas antes de utilizar cualquier compuesto psicodélico.

LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS DISMINUYEN LOS EFECTOS PSICODÉLICOS SUBJETIVOS

Además del riesgo del síndrome serotoninérgico, los efectos subjetivos de la experiencia psicodélica pueden verse alterados si los psicodélicos se combinan con antidepresivos. La evidencia anecdótica sugiere que el uso agudo de ISRS, así como el uso crónico de antidepresivos tricíclicos, puede alterar los efectos subjetivos de los psicodélicos. En cuanto a los antidepresivos tricíclicos, esta observación podría estar relacionada con la sensibilización de los receptores postsinápticos y el aumento de los niveles de dopamina, que indirectamente conducen a un aumento de la neurotransmisión de serotonina.^12,13

Por otra parte, se ha demostrado que la administración crónica de ISRS o IMAO disminuye los efectos subjetivos de los psicodélicos. Con respecto a los ISRS, una posible razón para ello podría ser que la administración crónica de ISRS provoca una regulación a la baja de los receptores 5-HT2AR. Esto, a su vez, puede hacer que alguien sea menos sensible a las sustancias que afectan a estos receptores, como los psicodélicos. Por lo tanto, esta disminución de los efectos subjetivos puede ser el resultado de la regulación a la baja de los 5-HT2AR. Con respecto a los IMAO, se ha demostrado que la administración crónica desencadena la desensibilización de los receptores de serotonina, lo que podría explicar la disminución de los efectos psicodélicos subjetivos observada.^19,20,21

Los mecanismos precisos que subyacen a la modulación de la experiencia psicodélica por parte de los antidepresivos aún no están claros, por lo que se deben realizar más investigaciones para poder entenderlos mejor. Además, no se puede ignorar el riesgo del síndrome serotoninérgico debido a la atenuación observada de los efectos subjetivos de los psicodélicos tras la regulación a la baja del 5-HT2AR. Específicamente, podría darse el caso de que este síndrome dependa de la tasa de receptores 5-HT ocupados, por lo que podría alcanzarse más fácilmente una mayor tasa de receptores ocupados cuando se disminuye el número global de receptores. Además, algunas variaciones interindividuales, como las variaciones genéticas en las enzimas responsables del metabolismo de los fármacos, también podrían incidir en la aparición del síndrome serotoninérgico.²²

 ALGUNAS REFLEXIONES FINALES

Es imposible afirmar con certeza cuál es la relación entre el síndrome serotoninérgico y la farmacología de los psicodélicos. Los conocimientos actuales son insuficientes para formular una evaluación precisa del riesgo, o un modelo de la modulación de los efectos tanto subjetivos como fisiológicos derivados de la combinación de antidepresivos y sustancias psicodélicas.

En los últimos años no se ha avanzado mucho en la elucidación de la fisiopatología del síndrome serotoninérgico. Sin embargo, dado que estamos adquiriendo una visión más clara de la farmacología de los psicodélicos, podríamos desarrollar recomendaciones más precisas para el trabajo clínico en el futuro.

No obstante, un examen detallado de los efectos de los antidepresivos comunes y las drogas psicodélicas sobre la neurotransmisión de la serotonina sugiere que esta combinación es arriesgada desde el punto de vista farmacológico, y que sería muy poco probable que tuviera efectos clínicamente beneficiosos. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se considere la posibilidad de tomar un psicodélico mientras se toman medicamentos antidepresivos.

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REFERENCIAS

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