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Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

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Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

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  • février 4, 2021
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Y a-t-il de la DMT dans le cerveau ? Que pourrait-elle bien y faire ? Répondre à ces questions présentes depuis des décennies dans l’esprit des chercheurs dans le domaine psychédélique, ne sera jamais simple. De nouvelles recherches vont au-delà de l’idée romantique sur la libération de la DMT par la glande pinéale au cours des expériences de mort imminentes. En examinant des neurones individuels, ces recherches indiquent que la DMT pourrait avoir un rôle en tant que neurotransmetteur non-canonique et serait impliquée dans la protection du cerveau contre le stress physique et psychologique. Un thème émerge alors de cette actualisation des connaissances scientifiques : Et si la DMT était naturellement neuroprotectrice ?

Intéressés par les dernières recherche sur les effets neuronaux de la DMT ? Renseignez vous sur notre conférence INSIGHT 2021 en septembre, qui inclut une coférence sur ce sujet, présentée par  Carla Pallavicini, Ph.D. et Christopher Timmermann, Ph.D.

De l’Amazonie à l’Occident puis de retour à l’Egypte Ancienne

Les neurotransmetteurs sont de petites molécules sécrétées dans le système nerveux afin de relayer les informations entre différents neurones. Beaucoup d’entre elles – la sérotonine, la dopamine et l’adrénaline pour ne citer qu’elles – appartiennent à la catégorie des monoamines. Le psychédélique naturel le plus puissant, la N,N-diméthyltryptamine (DMT), appartient également à cette famille de molécules. La DMT se retrouve en faible quantité dans le système nerveux des animaux (y compris celui des mammifères), mais nous n’avons pas de preuve directe qu’elle y agisse en tant que neurotransmetteur endogène.1 Elle est plus commune et mieux comprise chez les plantes, où elle aide à défendre certaines espèces contre les herbivores.2

Depuis des siècles, les êtres humains ont extrait la DMT des plantes. Elle est inactive lorsque prise oralement en raison de la présence de monoamine oxydase (MAO), une enzyme qui dégrade la DMT, dans le système digestif humain. Depuis des siècles, les chamans d’Amazonie savent comment contourner cet effet en combinant une vigne contenant de la DMT avec des plantes contenant des IMAOs, ou inhibiteurs de la monoamine oxydase, qui vont empêcher la dégradation de la DMT. La boisson psychédélique résultant de cette mixture est connue en tant qu’ayahuasca, de aya (l’esprit) et wasca (la vigne).3

L’ayahuasca est indissociable de la mythogenèse et de la spiritualité des tribus indigènes Sud-Américaines. De même, lorsque la DMT entra dans la conscience occidentale, elle trouva rapidement sa place dans les champs littéraires et philosophiques. Ses propriétés biologiques ont également intrigué les scientifiques depuis sa première synthèse en 1931. De par sa ressemblance à la sérotonine, il était tentant de faire l’hypothèse qu’elle serait un neurotransmetteur naturellement produit dans le corps humain. Où pourrait bien se trouver un neurotransmetteur si particulier ? La conjecture populaire, empruntant à la fois des concepts scientifiques et mythologiques, l’a alors située dans la glande pinéale.

Le rôle principal de la glande pinéale est de réguler le sommeil en produisant la mélatonine. Pourtant l’histoire de cette structure du cerveau antérieur et de la taille d’un petit pois est bien plus extraordinaire. En Egypte Ancienne, elle représentait l’œil du dieu du ciel Horus alors qu’en Inde, elle était associée au « troisième œil », une porte mythique vers une conscience supérieure. Une incarnation plus moderne de ces histoires provient du livre DMT : La Molécule de l’Esprit, dans lequel l’auteur et psychiatre Rick Strassman, postule que de grandes quantités de DMT pourraient être sécrétées dans le cerveau mourant, permettant la transition de la conscience d’une vie à la suivante.4

La vie et la mort

 Depuis l’avènement de la théorie de Strassman, la présence et le rôle de la DMT dans la glande pinéale ont fait l’objet de débats animés. Bien que la DMT n’ait pas encore été isolée directement du cerveau humain, des expériences sur le cerveau d’hommes et de rats démontrent que celui-ci – glande pinéale comprise – contient les enzymes nécessaires pour la synthétiser.1

L’implication potentielle de la DMT dans les expériences de mort imminente est difficile à prouver ou à réfuter chez l’Homme mais des tentatives ont été faites chez le rat. Des recherches ont montré que le cerveau des rats contient de la DMT et que sa concentration augmente après induction d’arrêts cardiaques.1,5 Cela signifierait-il que ces rats de laboratoires ont vécu une expérience de mort imminente ? Cette expérience serait-elle attribuable à la DMT, ou cette dernière ne serait-elle simplement qu’un déchet métabolique produit lorsqu’un organisme est stressé ?

Les résultats expérimentaux offrent un aperçu limité. En fait, la DMT pourrait n’être qu’une partie de la tempête de neurotransmetteurs (incluant la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline) émise en réponse au stress sévère d’un arrêt cardiaque1. De plus, même si la concentration de DMT augmente, il reste impossible de déterminer si cette augmentation correspond à une dose exogène de psychédélique. Alors que certains chercheurs pensent que tel est le cas, d’autres soulignent que nous ne savons ni comment de faibles quantités de DMT endogènes seraient stockées et libérées en masse,6 ni ce que cette libération déclencherait comme réaction biologique. L’état actuel des connaissances scientifiques manque encore de preuves nécessaires pour impliquer directement la DMT dans les expériences de mort imminente s: un mécanisme biochimique bien caractérisé.

La preuve flagrante

Les solutions toutes faites sont rares en biologie. Les neurotransmetteurs, aussi bien que les substances psychédéliques, agissent sur plusieurs régions cérébrales, interagissent avec différents récepteurs avec une spécificité variable et déclenchent un large spectre de cascades de signalisation biochimiques et génétiques. La DMT n’est pas différente et bien qu’il ait été initialement envisagé qu’elle exerce ses effets principalement sur les récepteurs de la sérotonine 2A (5-HT2A), de nouvelles cibles ont été trouvées. Une de ces nouvelles cibles, le récepteur sigma-1 (Sig1R), n’est pas la réponse au puzzle de la DMT mais en révèle tout de même plusieurs pièces intrigantes.

Sig1R est atypique. Ses origines sont un mystère : en termes d’évolution, il est plus étroitement lié à une enzyme fongique appelée stérol isomérase qu’à un récepteur de neurotransmetteur mammalien.7 Les scientifiques restent perplexes quant à l’interprétation de cette découverte, particulièrement compte tenu du fait que cette enzyme fongique a tout d’abord été isolée d’un champignon produisant des alcaloïdes similaires au LSD.

Alors que de nombreux récepteurs relaient les signaux de neurotransmetteurs spécifiquement sur la membrane cellulaire, à l’intérieur de la cellule ou dans le noyau, Sig1R est inhabituel car il peut agir sur les trois. Sur la membrane, il peut interagir avec d’autres récepteurs de neurotransmetteurs et modifier leur rôle en formant des complexes avec eux. A l’intérieur de la cellule, il se lie à des protéines anti-stress et les aide à remplir leurs fonctions.8 Dans le noyau, il recrute d’autres protéines qui se lient à l’ADN et activent ou désactivent différents gènes via des mécanismes épigénétiques.9

Ce récepteur multifonctionnel est qualifié d’« orphelin » car les scientifiques n’ont pas encore identifié son principal neurotransmetteur activateur. Il a tout d’abord été suggéré que Sig1R serait un sous-type de récepteur opiacé, mais les scientifiques ont plus tard découvert que d’autres substances s’y attachaient, dont la cocaïne et une hormone sexuelle, la progestérone.10 Plus récemment, des preuves nourrissant les spéculations selon lesquelles la DMT pourrait activer ce récepteur sont apparues.

La première indication que tel pourrait être le cas est venue de la recherche sur la culture cellulaire qui a démontré que la DMT pouvait se lier à Sig1R. Des recherches sur les souris ont continué à développer cette idée. Elles montrent que le comportement de la souris sous influence de DMT ne change pas après blocage de leurs récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques, alors que les souris arrêtent de réagir à la DMT lorsque leur récepteur Sig1R est désactivé. Ces résultats ont mené les chercheurs à conclure que Sig1R est l’une des cibles principales de la DMT.11 Un autre indice vient du fait qu’au niveau des synapses connectant les différents neurones, Sig1R est localisé à proximité d’une enzyme impliquée dans la synthèse de la DMT.12 Cela a mené certains chercheurs à se demander si Sig1R, plutôt que 5-HT2A, ne serait pas le principal médiateur des effets psychédéliques de la DMT.

Les pouvoirs du récepteur Sigma 1

 Que se passe-t-il dans la cellule lorsque la DMT active Sig1R ? Certaines réponses proviennent de la recherche sur la culture cellulaire. Des études récentes ont montré que la DMT jouait un rôle à la fois dans la réponse immunitaire et dans la réponse anti-stress de cellules individuelles humaines. Dans les cellules immunitaires, il a été démontré que la DMT activait la production de molécules anti-inflammatoires.13

Dans une étude similaire, l’apport en oxygène à des neurones humains en culture cellulaire a été appauvri. Les neurones, qui périssent rapidement par manque d’oxygène, ont survécu en plus grand nombre après le traitement par DMT et l’activation ultérieure de Sig1R.14 Cette découverte offre un retour vers l’idée de Rick Strassman : si la DMT aide les cellules stressées, pourrait-elle alors aussi aider l’organisme entier en état de stress – lorsque proche de la mort et sévèrement privé d’oxygène ? Bien qu’il soit tentant de spéculer, il est important de garder à l’esprit que les neurones cérébraux fonctionnent de manière complexe et dépendante du contexte. Observer des neurones individuels en culture montre aux scientifiques les mécanismes intracellulaires, mais en dit peu sur la façon dont les neurones interagissent les uns avec les autres dans un cerveau vivant et en trois dimensions.

Ces lacunes restent encore à combler. Les chercheurs n’ont pas testé l’activité de Sig1R dans des cerveaux entiers sous hypoxie ou autres types de stress physiologiques. Dans un cerveau mourant, la DMT pourrait aider les neurones à survivre, mais la survie seule ne peut entièrement déterminer comment les neurones agissent, ni comment leur activité crée les visions caractéristiques des expériences de mort imminentes. En l’absence de preuves directes, nous pouvons tout de même essayer de relier des indices venant d’études d’imagerie cérébrale avec les mécanismes d’action connus de Sig1R.

En examinant le cerveau de personnes sous DMT et ayahuasca, les chercheurs observent une activité altérée dans les centres auditifs et visuels du cerveau ainsi que dans les régions liées à la mémoire. Il s’agit notamment des centres de perception et de traitement des émotions négatives et des souvenirs tristes, des centres de récupération de la mémoire et de l’amygdale (une région cérébrale plus communément associée au traitement social et émotionnel, dont la peur, l’anxiété et l’agression).15,16

Dr. Antonio Inserra, chercheur à l’Université Flinders à Adelaïde, a tenté de réconcilier les perspectives moléculaires avec celles du cerveau entier. Il a formulé une hypothèse intrigante à propos du rôle de Sig1R dans les activités cérébrales.7 Son analyse se focalise spécifiquement sur le rôle de la DMT dans le traitement du traumatisme, un phénomène qui a suscité son intérêt suite à des témoignages anecdotiques de patients souffrant de stress post-traumatique dont les symptômes ont été atténués après des sessions d’ayahuasca. Il spécule que Sig1R, en formant des complexes avec d’autres récepteurs, stimule la transmission de signaux et la plasticité synaptique des centres de mémoire, et pourrait par ce biais aider à récupérer puis réévaluer les souvenirs traumatiques. Il souligne en outre que Sig1R sert de régulateur épigénétique dans le noyau.9 c’est à dire qu’il recrute des enzymes et ajoute différents marqueurs à l’ADN et aux histones (protéines autour desquelles l’ADN s’enroule dans la cellule) afin d’activer ou de désactiver des gènes. Depuis longtemps, nous savons que les changements épigénétiques tiennent un rôle important dans tous les aspects de la formation et du remodelage de la mémoire. Pour cette raison, Inserra suggère que certains mécanismes de traitement des traumatismes par l’ayahuasca pourraient être médiés par des changements épigénétiques liés à l’activité de Sig1R dans les centres cérébraux de la mémoire.

De retour en Amazonie, la nouvelle recherche comblera-t-elle le fossé ?

Une nouvelle étude du Dr. Simon Ruffell, chercheur associé au King’s College de Londres, lie également la DMT, Sig1R et la régulation épigénétique. Son équipe, supervisée par le professeur Celia Morgan (de l’Université d’Exeter), a suivi les participants à des cérémonies d’ayahuasca en Amazonie afin d’étudier l’impact de ces expériences sur leurs souvenirs traumatiques. Les participants ont signalé une diminution significative et durable de leur dépression, anxiété et détresse générale. Afin de comprendre pourquoi, l’équipe de Ruffell a prélevé des échantillons salivaires et analysé les modifications de marqueurs épigénétiques de leur ADN. Ils ont découvert que le gène de Sig1R montrait des changements épigénétiques chez certains participants (résultats non publiés, présentés à la conférence ICPR2020). Puisque nous savons que le récepteur est lui-même impliqué dans la modulation épigénétique, cela pourrait n’être que le début. Sur quels autres gènes voyons-nous des changements épigénétiques après les séances d’ayahuasca ? La recherche sur l’épigénétique de Ruffell pourrait offrir d’autres pistes, non seulement sur la façon dont la DMT fonctionne avec Sig1R au niveau épigénétique, mais aussi sur l’épigénétique de la mémoire en tant que telle. Quelles que soient les autres conclusions tirées de cette étude, elle fait le pont entre le laboratoire et la cérémonie ; entre la cellule, le cerveau et l’expérience.

L’état actuel de la recherche sur la DMT ressemble à des pièces de puzzle éparpillées. Bien qu’il existe plusieurs indicateurs de la présence naturelle de la DMT dans le cerveau humain, ses emplacements et ses fonctions restent mystérieuses. Plus de données sont disponibles sur le fonctionnement de l’ayahuasca et de la DMT exogène, à la fois dans la cellule et dans le cerveau, mais nous ne pouvons pas encore justifier d’extrapoler les rôles de la DMT endogène depuis ces résultats.

Néanmoins, diverses théories spéculatives ont récemment fait surface. Alors que certains chercheurs se focalisent sur les potentiels rôles anti-inflammatoire et neuro-protecteur de la DMT, d’autres se penchent sur l’imagerie cérébrale et les études sur les traumatismes et soulignent ses effets possibles sur le remodelage de la mémoire. Les deux pourraient être vraies, et les deux peuvent être placées dans le contexte de la théorie de Rick Strassman selon laquelle la DMT est présente dans le cerveau humain pour atténuer les effets de stress physiologiques majeurs, tel que l’hypoxie neuronale lors d’expériences de mort imminentes. Le cerveau mourant produirait-il de la DMT endogène pour survivre aussi longtemps que possible ? Si tel est le cas, les caractéristiques communément rapportées des expériences de mort imminentes – comme les visions et le fait de voir sa « vie défiler devant ses yeux » – pourraient simplement être des effets secondaires. En ce qui concerne la survie neuronale et le traitement de la mémoire, les recherches indiquent jusqu’à présent que Sig1R, ce récepteur multifonctionnel et mystérieux, est un acteur clé.

Bien que les subtilités de ses mécanismes moléculaires n’aient pas encore été complètement décrites, le récepteur multifonctionnel Sig1R est à présent formellement reconnu en tant que cible de la DMT, ce qui ouvre de nouvelles pistes de recherche. Peut-être que les plus passionnantes d’entre elles se pencheront sur la façon dont la DMT et Sig1R influencent la régulation épigénétique. Des informations sur les gènes qu’ils activent ou désactivent pourraient remplacer les résultats obtenus par la recherche sur la culture cellulaire dans le contexte d’organismes entiers. Les mécanismes épigénétiques sont à la base de nos interactions dynamiques avec le monde et avec notre propre esprit. Comprendre comment ces mécanismes aident à stocker et remodeler nos souvenirs pourrait nous aider à formuler un modèle biologique cohérent quant aux effets thérapeutiques de l’expérience psychédélique.

Pour aller plus loin sur ce sujet mais également encore bien d’autres dans le domaine de la recherche psychédélique, rendez vous sur le programme de notre conférence INSIGHT 2021 ansi que ses ateliers pré-conférence.

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Références
  1. Dean, J. G. et al. Biosynthesis and Extracellular Concentrations of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in Mammalian Brain. Sci. Rep.9, 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloids in Reed Canarygrass. in Anti-Quality Components of Forages 15–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: an overview. The ethnopharmacology of ayahuasca 2, 01–21. 2011.
  4. Strassman, R. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate: LC/MS/MS of endogenous DMTs in rat pineal gland microdialysate. Biomed. Chromatogr. 27, 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamine facts and myths. J. Psychopharmacol. 32, 820–821. 2018.
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  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone at the ER-Mitochondrion Interface Mediates the Mitochondrion-ER-Nucleus Signaling for Cellular Survival. PLoS One 8, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A. et al. Sigma-1 receptor mediates cocaine-induced transcriptional regulation by recruiting chromatin-remodeling factors at the nuclear envelope. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1 Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers for Signal Transduction.. 2003.
  11. Fontanilla, D. et al. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 323, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A. et al. Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N,N’-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase. Neuroscience 206, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 9, e106533. 2014.
  14. Szabo, A. et al. The Endogenous Hallucinogen and Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Displays Potent Protective Effects against Hypoxia via Sigma-1 Receptor Activation in Human Primary iPSC-Derived Cortical Neurons and Microglia-Like Immune Cells. Front. Neurosci. 10, 423. 2016.
  15. Riba, J. et al. Increased frontal and paralimbic activation following ayahuasca, the pan-Amazonian inebriant. Psychopharmacology 186, 93–98. 2006.
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