Una entrevista Entre Lukas Basedow y el Prof. Dr. Eero Castrén
Traducido por Mario Suarez, editado por Laura Perez Duque
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Los antidepresivos son algunos de los medicamentos más recetados en el mundo, con una serie de mecanismos antidepresivos propuestos. Un nuevo artículo analiza los antidepresivos clásicos, como los ISRS y los IRSN, y los nuevos antidepresivos, como la ketamina, para responder a la pregunta: ¿existe un mecanismo subyacente por el que todos estos fármacos ejercen sus efectos antidepresivos? (Para saber más sobre la ketamina, consulte la serie de conferencias en línea de MIND sobre la ketamina y nuestro Compendio Psicodélico sobre la ketamina) En este artículo, publicado en Cell, los autores sostienen que en todas estas sustancias hay un mecanismo común que es esencial para sus efectos antidepresivos y que favorece la plasticidad sináptica en el cerebro. Entrevisté a uno de los autores, el profesor Eero Castrén, con el objetivo de entender en qué consiste este nuevo mecanismo.
Lukas: ¡Bienvenido a esta entrevista de investigación! Gracias por estar aquí hoy. Hacemos esta entrevista para hablar de un estudio específico en el que has participado. Para empezar, me gustaría saber un poco sobre los antecedentes de esta investigación. ¿Cómo se originó la pregunta de investigación?
Eero: Bueno, en realidad es algo que llevamos haciendo desde hace 20 o 25 años. Así que es un proyecto a largo plazo. Tengo una amplia experiencia en factores neurotróficos y neuroplasticidad, con un enfoque particular en el BDNF [factor neurotrópico derivado del cerebro, una proteína que es importante para el crecimiento de nuevas células cerebrales] y los receptores TRKB [receptor de tropomiosina quinasa B] a los que se une el BDNF. Durante todo el tiempo que he trabajado en este laboratorio hemos investigado estas moléculas y, en particular, queremos averiguar si la medicación psicotrópica puede influir o actuar sobre estos receptores. Una de las clases de medicamentos que hemos investigado son los antidepresivos, y ya descubrimos hace 20 años que, cuando se trata a ratones con antidepresivos, aumenta la señalización a través de este receptor TRKB. A partir de ahí, dedicamos mucho tiempo a investigar cómo sucede esto y qué mecanismos están implicados. De modo que este artículo reciente es básicamente el resultado de 20 años de trabajo.
Lukas: Es impresionante. Supongo que esto explica por qué se presentan los resultados de tantas técnicas y métodos de investigación diferentes. ¿Podría resumir brevemente cuáles son estos diferentes métodos? ¿Y cuáles fueron los enfoques que utilizaron para investigar este receptor específico?
Eero: Bueno, mi laboratorio se centra en la bioquímica y la biología molecular, y hemos investigado sobre todo las moléculas de señalización, como el BDNF, y sus cambios en respuesta al tratamiento farmacológico. A menudo nos centramos en cómo la fosforilación [un proceso en el que se añade químicamente un grupo fosfato a una molécula con la ayuda de una enzima] activa estas moléculas de señalización (por ejemplo, neurotransmisores u hormonas). Además, realizamos varios tipos de estudios de unión en los que observamos cómo fármacos con estructuras muy específicas como los ISRS [inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el tipo de fármaco antidepresivo más común] se unen a los receptores TRKB.
Un componente crítico de este estudio en particular fue la modelización. Tuvimos el placer de colaborar con el laboratorio de Ilpo Vattulainen. Es un físico de gran talento y un especialista en investigar la estructura de las proteínas transmembrana mediante la modelización computacional [las proteínas transmembrana son estructuras bioquímicas que abarcan toda la membrana celular y tienen unidades funcionales intra y extracelulares]. Para nuestro estudio, su grupo creó modelos de pequeñas moléculas como el colesterol y los esteroides que influyen en la estructura y la función del receptor TRKB. Así que nuestro trabajo fue en realidad una especie de colaboración de ida y vuelta con este grupo. Generaron ideas que pusimos a prueba en nuestro laboratorio, y en las que utilizaron los resultados de nuestro laboratorio para mejorar su modelo. Creo que esta colaboración fue una parte esencial de este trabajo, y lo que más me satisface es el modelo que al final logramos desarrollar. Conseguimos diseñar un modelo específico que detalla lo que ocurre exactamente cuando los antidepresivos se unen al receptor TRKB, y esto es algo que no podríamos haber conseguido sin esta colaboración.
Además, realizamos estudios en cultivos celulares en los que investigamos los efectos de estos fármacos en el crecimiento de las neuronas, y vimos que si se mutaba el receptor TRKB este efecto se perdía. También hicimos estudios de comportamiento con ratones en los que vimos que una mutación genética que impedía que los antidepresivos se unieran a los receptores TRKB provocaba una pérdida de sus efectos antidepresivos en estos ratones. En conjunto, tuvimos un repertorio muy amplio de métodos que utilizamos.
Lukas: Ya ha mencionado algunos de los resultados que han obtenido con estos diferentes métodos. ¿Podría resumirnos de nuevo los principales resultados? ¿Y cuáles fueron los resultados que personalmente consideró más importantes?
Eero: Como he dicho, mi laboratorio ya encontró hace 20 años algunas pruebas de que la señalización de TRKB aumenta con estos fármacos, y ahora tenemos pruebas bioquímicas directas de que estos fármacos se unen directamente al receptor TRKB.
La modelización también reveló un punto específico en el receptor TRKB donde se unen los antidepresivos. Este sitio de enlace se encuentra en realidad en el empalme de dos receptores TRKB que se han juntado de una manera específica, creando un lugar para que el fármaco se una. En el laboratorio, pudimos comprobar la existencia de este sitio de enlace mediante modificaciones genéticas.
Además, los estudios de imagen mostraron que la presencia de los receptores TRKB en las membranas sinápticas aumenta gracias a esta unión de los antidepresivos, lo que aporta más pruebas a la hipótesis de que los antidepresivos se unen a ellos. Normalmente, el TRKB visita la membrana sináptica sólo durante un tiempo muy breve y luego es excluido de la membrana, lo que significa que el BDNF ya no puede unirse a él. Pero a través de la unión de los antidepresivos, esta presencia del receptor TRKB en la membrana se incrementa, lo que indica que hay una mayor probabilidad de que el BDNF se una a él también.
Esto es algo que me resultó muy gratificante, ya que muchas empresas farmacéuticas han estado investigando y tratando de encontrar moléculas que activen directamente los receptores TRKB del mismo modo que el BDNF los activa. Yo siempre me mostré algo escéptico sobre este enfoque, pues existe una razón por la que los receptores TRKB normalmente permanecen en la membrana sólo durante un corto periodo de tiempo: La idea es que este breve lapso de tiempo para que el BDNF se una al receptor permite al cerebro seleccionar y estabilizar sólo aquellos contactos y conexiones sinápticas que se utilizan activamente. Pero si se activan directamente los receptores TRKB en todas partes, también se estabilizarían las sinapsis que no se utilizan activamente, lo que afectaría negativamente a la relación señal/ruido en el cerebro y conduciría a un rendimiento menos óptimo.
Lo que ahora vemos como resultado de la acción antidepresiva es que los receptores TRKB son más activos y permanecen en las membranas durante más tiempo, pero siguen necesitando la liberación de BDNF para tener algún efecto. Esto significa que, aunque la presencia de los receptores TRKB sinápticos aumenta de forma generalizada, sólo se refuerzan las sinapsis en las que se libera activamente el BDNF, es decir, se refuerzan las conexiones activas. Para mí esto es muy gratificante porque siempre pensé que este tipo de acción sería un sueño hecho realidad, y resulta que los antidepresivos podrían realmente cumplir este sueño. Hace tiempo que sospechábamos algo así, pero no teníamos ni idea de cómo podía ocurrir, y ahora tenemos un modelo que estamos probando, a la espera de que resista la prueba del tiempo.
Lukas: ¿Es este “sueño hecho realidad” también lo que insinúa cuando afirma que los antidepresivos son “medicamentos inteligentes” en el artículo? ¿Podría explicar en qué sentido los antidepresivos son “inteligentes”?
Eero: Lo que quiero decir en este contexto particular es que los fármacos en sí no activan los receptores TRKB, sino que aumentan la probabilidad de que el BDNF se una a ellos. Los antidepresivos sólo proporcionan una oportunidad para que el BDNF se una, lo que significa que la activación del receptor TRKB sigue dependiendo de la actividad neuronal. Y la actividad neuronal está a su vez influenciada por tus propias acciones, por lo que puedes influir en el resultado de este tratamiento farmacológico a través del comportamiento. Esto es lo que quiero decir con “drogas inteligentes”. Este tipo de acción es un sueño hecho realidad, es decir, estas sustancias no te imponen cosas, sino que básicamente te dan la oportunidad de influir en la función estructural de tu sistema nervioso a través de tus propias acciones.
Lukas: ¡Esto es muy emocionante! En el estudio, además, se señala que esto ocurre en diferentes tipos de antidepresivos [ISRS, IRSN, Ketamina]. ¿Cree que este efecto podría ser también la causa de la eficacia antidepresiva de otros fármacos? Es decir, que todas las sustancias con potenciales efectos antidepresivos funcionarían a través de este mismo mecanismo.
Eero: Esencialmente todos los fármacos antidepresivos que se investigaron han demostrado implicar la señalización a través de los receptores TRKB. Creo que el BDNF y el TRKB sólo median el proceso de selección y estabilización sináptica dependiente de la actividad. Si se puede activar este mismo proceso utilizando otras moléculas, entonces creo que esta molécula también podría ser un antidepresivo. No veo ninguna razón por la que, en principio, no se pueda dar con otra molécula que cumpla el mismo tipo de efectos fisiológicos [promover la neuroplasticidad] pero utilizando vías moleculares diferentes. Parece que la señalización de TRKB y BDNF ha evolucionado para cumplir esta función concreta y por eso actuar sobre los receptores de TRKB parece producir directamente estos efectos. Como decía, hasta ahora parece que esencialmente todos los fármacos que son antidepresivos parecen hacer esto.
Lukas: Pasemos ahora a las implicaciones de sus hallazgos. ¿Qué cree que significan los resultados para la interpretación de los efectos antidepresivos de los ISRS, que clásicamente se ha centrado en el papel de la serotonina? ¿Implican sus resultados que la señalización de la serotonina no es realmente necesaria para la acción antidepresiva?
Eero: La serotonina es un neurotransmisor muy importante y muy antiguo que existe desde hace mucho tiempo en los animales e incluso en las plantas. Definitivamente tiene muchos efectos en el cerebro y está muy claro que estos fármacos antidepresivos influyen realmente en la transmisión de la serotonina, no hay duda de ello, pero nuestros datos sugieren que la serotonina puede no ser necesaria para el efecto antidepresivo. Vimos que cuando manipulamos genéticamente los receptores TRKB en ratones y luego pusimos a estos animales a realizar pruebas de comportamiento, los efectos antidepresivos parecen perderse. Desde ese punto de vista, nos parece que el TRKB es un mediador crítico para estos efectos conductuales, pero definitivamente también hay una acción serotoninérgica. Estos efectos se producen de forma conjunta, y creo que ahora es necesario trabajar más para analizar cuáles son los efectos específicos de los fármacos antidepresivos. Podría ser que los diferentes fármacos tengan formas ligeramente diferentes de afectar al TRKB, pero también de afectar a las monoaminas, incluida la serotonina, lo que podría indicar en qué situaciones utilizar qué fármacos.
Lukas: Además de los neurotransmisores, en su artículo también se mencionan los efectos del colesterol en el cerebro. ¿Podrías aclarar la diferencia entre el colesterol en el cerebro y en el resto del cuerpo?
Eero: El colesterol se considera a menudo un chico malo del que hay que deshacerse, pero en realidad el colesterol es una parte importante de las membranas grasas que rodean todas las células. También juega un papel importante en la coordinación de muchas proteínas y diferentes factores.
Curiosamente, el colesterol no pasa del resto del cuerpo al cerebro, lo que significa que el cerebro depende de su propia síntesis de colesterol. De ello se encargan principalmente los astrocitos del cerebro, que transmiten el colesterol a las neuronas que lo aprovechan. Ya se ha demostrado que el colesterol es importante para la conectividad y la función sináptica en el cerebro, y si se redujera demasiado, habría problemas con la función sináptica. Básicamente, el colesterol alto en el cuerpo no tiene nada que ver con el colesterol en el cerebro y no se transmite a través de la barrera hematoencefálica. Aunque se le considere un poco como un chico malo, es definitivamente necesario para el buen funcionamiento del cerebro.
Por ejemplo, descubrimos que el colesterol también actúa sobre la TRKB y nuestros resultados implican, de hecho, que los antidepresivos pueden enlazarse a la TRKB sólo porque el colesterol apoya este empalme y es necesario para los efectos antidepresivos.
Lukas: Tengo una última pregunta para usted: ¿Qué viene ahora para usted y para tu laboratorio?
Eero: Hay varias cosas que estamos haciendo. Una de ellas, que es bastante natural ahora que hemos encontrado este sitio de enlace y tenemos un modelo del mismo, es buscar fármacos que puedan ser diseñados para este sitio en particular, con una afinidad potencialmente mayor que la de los antidepresivos comunes. Uno de los resultados de esto podría ser versiones alteradas de los antidepresivos clásicos que actúen más rápido. Otra cosa que estamos investigando son las sustancias naturales del cuerpo, distintas del BDNF, que interactúan con el TRKB, como el colesterol. Esto también es algo que nos gustaría investigar más en detalle y comprender mejor.
Lukas: ¡Perfecto! Gracias de nuevo por su tiempo y le deseo lo mejor para el futuro.
Casarotto, P. C., Girych, M., Fred, S. M., Kovaleva, V., Moliner, R., Enkavi, G., Biojone, C., Cannarozzo, C., Sahu, M. P., Kaurinkoski, K., Brunello, C. A., Steinzeig, A., Winkel, F., Patil, S., Vestring, S., Serchov, T., Diniz, C. R. A. F., Laukkanen, L., Cardon, I., … Castrén, E. (2021). Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors.Cell,184(5), 1299-1313.e19.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034