Come funzionano gli antidepressivi?

Tradotto da Matteo Gori, modificato da Federica Mauro

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Gli antidepressivi sono tra i farmaci più comunemente prescritti al mondo, con una serie di meccanismi antidepressivi proposti. Un nuovo articolo esamina più da vicino gli antidepressivi classici come gli SSRI & SNRIs, e quelli nuovi come la ketamina, per rispondere alla domanda: c’è un meccanismo sottostante grazie al quale tutte queste differenti sostanze esercitano i loro effetti antidepressivi? (Per sapere di più sulla ketamina dai un’occhiata alla serie di lezioni online di MIND sulla ketamina e il nostro compendio psichedelico sulla ketamina).
In questo articolo, pubblicato su Cell, gli autori sostengono tutte queste sostanze abbiano un meccanismo comune essenziale per i loro effetti antidepressivi, che promuove la plasticità sinaptica nel cervello.
Ho intervistato uno degli autori, Prof. Eero Castrén, con l’obiettivo di comprendere in che cosa consiste questo nuovo meccanismo.

Lukas: Benvenuto a questa intervista sulla ricerca! Grazie per essere qui oggi. Stiamo facendo questa intervista per discutere uno studio specifico in cui lei è stato coinvolto. Per incominciare, vorrei sapere qualcosa sul background di questa ricerca. Come siete arrivati alla vostra domanda sperimentale?

Eero: Be’, è qualcosa che in realtà stiamo facendo da 20 – 25 anni. Dunqueè davvero un progetto a lungo termine. Ho un’ampia formazione sui fattori neurotropici e la neuroplasticità, con un focus particolare sul BDNF (fattore neurotropico derivato dal cervello, una proteina che è importante per la crescita di nuove cellule nervose) e TRKB (recettore della tropomiosina chinasi B), recettori ai quali il BDNF si lega.
Per tutto il tempo in cui ho lavorato in questo laboratorio, abbiamo studiato queste molecole, cercando discoprire se i farmaci psicotropici potessero influenzare o agire su questi recettori.
Una delle classi di sostanze che abbiamo studiato sono gli antidepressivi, ed abbiamo già scoperto 20 anni fa che, quando si somministrano antidepressivi ad un topo, la segnalazione attraverso questo recettore TRKB è aumentata.
Da allora abbiamo dedicato molto tempo a investigarecome questo accade e quali meccanismi sono coinvolti. Così, questo recente articolo è praticamente il risultato di 20 anni di lavoro.

Lukas: Impressionante! Suppongo che questo spieghi il perché presentiate i risultati attraversocosì tante tecniche e metodi di ricerca. Potrebbe brevemente riassumere quali sono questi differenti metodi? E quali sono stati gli approcci che avete usato per studiare questo specifico recettore?

Eero: Dunque, il mio laboratorio si concentra sulla biochimica e sulla biologia molecolare, ed abbiamo principalmente indagato le molecole segnalatrici/di segnalazione, così come appunto BDNF, ed i loro cambiamenti in risposta ai trattamenti farmacologici.
Spesso osserviamo come la fosforilazione (un processo in cui un gruppo fosfato è chimicamente aggiunto ad una molecola con l’aiuto di un enzima) attiva queste molecole segnalatrici (per es. i neurotrasmettitori o gli ormoni).
In aggiunta, stavamo conducendo differenti tipologie di studi sui legami, guardando a come farmaci con strutture molto specifiche, quali i SSRIs (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, la tipologia più comune di farmaci antidepressivi), si leghino ai recettori TRKB.

Una componente critica di questo particolare studio è stata la modellizzazione.
Abbiamo avuto il piacere di collaborare con il laboratorio di IIpo Vattulainen. Egliè un fisico molto talentuoso ed uno specialista nell’investigare la struttura delle proteine transmembrana attraverso la modellizzazione computazionale (le proteine transmembrana sono strutture biochimiche che si estendono sull’intera membrana cellulare ed hanno unità funzionali intra- ed extracellulari).
Per il nostro studio, il suo gruppo ha creato modelli di piccole molecole come il colesterolo e gli steroidi che influenzano la struttura e la funzione del recettore TRKB. Quindi il nostro lavoro è stato in realtà una specie di
collaborazione in avanti e indietro con questo gruppo.Il suo gruppo ha generato idee che poi noi abbiamo testato nel nostro laboratorio; successivamentei risultati da noi ottenuti sono stati utilizzati per migliorare il loro modello. Penso che questa collaborazione è stata una parte essenziale di questo articolo, e ciò che mi rende più felice è proprio il modello a cui siamo infine giunti.
Siamo riusciti a disegnare uno specifico modello che espone dettagliatamente cosa accade esattamente quando gli antidepressivi si legano al recettore TRKB, e questo è qualcosa a cui non saremmo potuti arrivare senza questa cooperazione.

In aggiunta a questo, abbiamo condotto studi sulle colture cellulari, dove abbiamo ricercato gli effetti di questi farmaci sulla crescita dei neuroni e notato che, se modificavamo il recettore TRKB, questo effetto era perso.
Abbiamo anche condotto studi comportamentali con topi, in cui abbiamo visto che una mutazione genetica che proibisce agli antidepressivi di legarsi ai recettori TRKB, conduceva ad una perdita dei loro effetti antidepressivi in questi topi. Messitutti insieme, abbiamo un repertorio molto ampiodi metodi utilizzati.

Lukas: Perfetto. Ha già menzionato alcuni dei risultati riportatida questi metodi differenti. Potrebbe riassumere i risultati principali per noi ancora una volta? E quali sono stati i risultati che lei ha personalmente pensato fossero i più importanti?

Eero: Come ho detto, il mio laboratorio già 20 anni fa ha trovato evidenze che la segnalazione TRKB è aumentata da questi farmaci, ed ora abbiamo evidenza biochimica diretta che queste sostanze davvero si legano direttamente al recettore TRKB.

La modellizzazione ha, in aggiunta, indicato uno specifico punto sul recettore TRKB dove gli antidepressivi si legano. Questo sito di legame è in realtà alla congiunzione di due recettori TRKB che interagiscono in un modo specifico, creando un sito di legame specifico a cui il farmaco si può legare. In laboratorio, abbiamo potuto studiare questo sito di legame usando modificazioni genetiche.

Inoltre, studi di imaging hanno mostrato che la presenza dei recettori TRKB sulle membrane sinaptiche è aumentata dopo il legame con gli antidepressivi, rafforzando l’ipotesi che gli antidepressivi si leghino a loro.
Solitamente, il TRKB viene a trovarsi sulla membrana sinaptica solo per un breve tempo e ne è poi escluso, il che significa che i BDNF non possono più legarsi ad esso.
Ma attraverso il legame degli antidepressivi, lapresenza del recettore TRKB nella membrana è incrementata, il che significa che c’è una maggiore possibilità anche per i BDNF di legarsi ad essa.

Questo è un qualcosa che ho trovato davvero soddisfacente perché molte case farmaceutiche hanno indagato e provato a identificare molecole che potessero direttamente attivare i recettori TRKB, nello stesso modo in cui li attiva il BDNF. Sono sempre stato abbastanza scettico su questo approccio, dal momento che c’è un motivo per il quale i recettori TRKB normalmente sono nella membrana solo per un breve periodoL’idea è che la breve latenza dell’azione del BDNF sul recettore TRKB permetta al cervello di selezionare e stabilizzare solo quelle connessioni sinaptiche che sono attivamente utilizzate. Ma se si attivano direttamente i recettori TRKB ovunque, si stabilizzeranno anche quelle sinapsi che non erano attivamente utilizzate, il che influirebbe negativamente sull rapporto tra segnale e rumore nel cervello e ciò condurrebbe ad una performance meno ottimale.

Quello che osserviamo come risultato dell’azione degli antidepressivi è che i recettori TRKB sono più attivi e risiedono nelle membrane più a lungo, tuttavia essi necessitano del rilascio di BDNF per sortire qualsiasi tipo di effetto. Questo significa che, sebbene la presenza del recettore sinaptico TRKB sia aumentata attraverso la membrana, solo quelle sinapsi ove il BDNF è rilasciato attivamente sono rafforzate, ovverosia: le connessioni già attive vengono rafforzate.
Per me questo è molto gratificante in quanto ho sempre ritenuto che questo tipo di azione fosse un sogno che diventa realtà, e di fatto si è scoperto che gli antidepressivi potrebbero davvero realizzare questo sogno. Abbiamo sospettato qualcosa del genere per diverso tempo, ma non avevamo idea come ciò potesse accadere, ed ora abbiamo un modello e lo stiamo testando, sperando che superi la prova del tempo.

Lukas: è questo “sogno che diventa realtà” ciò a cui stai alludendo quando sostieni che gli antidepressivi sono “farmaci intelligenti” nel tuo articolo? Potresti spiegarci in che senso gli antidepressivi sono “intelligenti”?

Eero: Quello che intendo in questo particolare contesto è che i farmaci in sé non attivano i recettori TRKB, ma aumentano la probabilità che il BDNF si leghi ad essi.
Gli antidepressivi forniscono unicamente un’opportunità per il BDNF di legarsi, il che significa che l’attivazione del recettore TRKB dipende ancora dall’attività neuronale.
E l’attività neuronale è a sua volta influenzata dalle tue stesse azioni, così che tu possa effettivamente influenzare l’esito di questo trattamento farmacologico attraverso il comportamento. Questo è ciò che intendo con “farmaci intelligenti”.
Che questo tipo di azione sia unsogno che diventa realtà, significa che queste sostanze non impongono nulla su di te, ma fondamentalmente ti stanno dando un’opportunità di influenzare la funzionalità strutturale del tuo sistema nervoso attraverso le tue stesse azioni.

Lukas: Questo è davvero entusiasmante! Nello studio, riportate inoltre che questo accade tra vari tipi di antidepressivi (SSRIs, SNRIs, Ketamine). Pensa che questo effetto possa essere la causa dell’efficacia antidepressiva di altre sostanze? Significa cioè che tutte le sostanze con potenziali effetti antidepressivi agirebbero attraverso questo stesso meccanismo.

Eero: Essenzialmente tutti i farmaci antidepressivi che sono stati studiati hanno mostrato di coinvolgere la segnalazione attraverso i recettori TRKB. Personalmente, credo che il BDNF e il TRKB stiano solo mediando il processo di selezione e stabilizzazione sinaptica attività-dipendente.
Se si può attivare questo stesso processo utilizzando altre molecole, allora penso che queste molecole potrebbero essere a loro volta un antidepressivi. Non vedo nessuna ragione per cui in linea di principio non si possa portare alla luce un’altra molecola che soddisfi gli stessi effetti fisiologici (promuovendo la neuroplasticità) seppur utilizzando differenti meccanismimolecolari. Sembra che la segnalazione del TRKB e BDNF si sia evoluta per soddisfare questa particolare funzione, e questoperché agire sui recettori TRKB sembra produrre semplicemente questi effetti.
Come stavo dicendo, finqui sembra che essenzialmente tutti i farmaciantidepressvi facciano questo.

Lukas: Arriviamo adesso alle implicazioni delle vostre scoperte. Cosa pensa che significhinoi vostri risultati per l’interpretazione degli effetti antidepressivi degli SSRIs, che solitamente si sono focalizzati sul ruolo della serotonina? I vostri risultati implicano che la segnalazione serotoninergica non è in realtà necessaria per l’azione antidepressiva?

Eero: La serotonina è un neurotrasmettitore datato e molto importante e che esiste da lungo tempo negli animali ed addirittura nelle piante. Ha sicuramente molti ruoli nel cervello ed è oramai chiaro che questi farmaci antidepressivi influenzino realmente la trasmissione della serotonina – non c’è dubbio su questo – ma i nostri dati suggeriscono che la serotonina potrebbe non essere necessaria per l’effetto antidepressivo. Abbiamo osservato che manipolando geneticamente i recettori TRKB nei topi e e sottoponendoli poi a test comportamentali, gli effetti antidepressivi sembravano essere perduti.
Da quel punto di vista,sembra che TRKB sia un mediatore critico per questi effetti comportamentali, ma c’è certamente ancheun’azione serotoninergica che è in corso.
Tali effetti accadono insieme, e penso che vi sia ora la necessità di indagare maggiormente per scoprire quali sono gli effetti specifici dei farmaci antidepressivi.
Una possibilitàe è che differenti farmaciabbiano modi leggermente diversi di influenzare TRKB così come le monoamine, inclusa la serotonina, il che potrebbe suggerire in quali situazioni usare quali sostanze.

Lukas: In aggiunta ai neurotrasmettitori, nel vostro articolo, avete anche menzionato gli effetti del colesterolo nel cervello. Potrebbe chiarire la differenza tra il colesterolo nel cervello e nel resto del corpo?

Eero: Il colesterolo è spesso considerato il“cattivo” di cui sbarazzarsi, ma in realtà il colesterolo è una parte importante delle membrane lipidiche che circondano tutte le cellule. Gioca anche un ruolo importante nel coordinare molte proteine e differenti fattori.

Per di più il colesterolo non passa dal resto del corpo al cervello, il che significa che il cervello dipende dalla sua stessa sintesi di colesterolo. Questa è principalmente svolta dagli astrociti nel cervello, i quali lo veicolano poi ai neuroni, che lo utilizzano.
È stato dimostrato, in passato, che il colesterolo è importante per la connettività e la funzione sinaptica nel cervello, e livelli troppo bassi comporterebbero problemi alla funzionalità sinaptica. Fondamentalmente, alti livelli di colesterolo nel corpo non sono correlati con il colesterolo nel cervello, e non viene trasmesso attraverso la barriera ematoencefalica.
Anche se è considerato come “cattivo”, è assolutamente necessario per un adeguato funzionamento del cervello.

Per esempio, abbiamo scoperto che il colesterolo agisce anche sul TRKB, ediI nostri risultati, in realtà, implicano che gli antidepressivi si possono legare a TRKB solo grazie al colesterolo, che supporta questo legame ed è richiesto per gli effetti antidepressivi.

Lukas: Ho una domanda finale per lei: cosa riserverà ilfuturo perlei e il suo laboratorio?

Eero: ci sono una serie di cose che stiamo facendo. Una di queste, che è piuttosto naturale ora che abbiamo trovato questo sito di legame ed abbiamo un modello che lo descrive, è cercare farmaci che possano essere designati per questo specifico sito, potenzialmente con un’affinità maggiore rispetto agli antidepressivi comuni.
Come risultato di questo potrebbero essere proposte versioni alterate di antidepressivi classici che agiscono più velocemente. Unaltro aspetto che stiamo indagando sono le sostanze naturali presenti nel corpo, oltre al BDNF, che interagiscono con il TRKB, come il colesterolo. Questo è qualcosa che vorremmo studiare più nel dettaglio e comprendere meglio.

Lukas: Perfetto! Grazie ancora per il suo tempo,le auguro tutto il meglio per il futuro.

Bibliografia:

1. Casarotto, P. C., Girych, M., Fred, S. M., Kovaleva, V., Moliner, R., Enkavi, G., Biojone, C., Cannarozzo, C., Sahu, M. P., Kaurinkoski, K., Brunello, C. A., Steinzeig, A., Winkel, F., Patil, S., Vestring, S., Serchov, T., Diniz, C. R. A. F., Laukkanen, L., Cardon, I., … Castrén, E. (2021). Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors.Cell,184(5), 1299-1313.e19.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034