Συνεντευξη Απο Τον Καθηγητη Dr. Eero Castrén, Του Lukas Basedow
μεταφρασμένο από τον Maria Gerolimatou, επιμελημένο από τον Isis Koutrouli
Αποποίηση ευθυνών: Αυτό το blogpost μεταφράστηκε και επεξεργάστηκε από εθελοντές. Οι συντελεστές δεν εκπροσωπούν το MIND Foundation. Εάν διαπιστώσετε λάθη, ανακολουθίες κειμένου ή οποιουδήποτε είδους ασάφεια στη μετάφραση, παρακαλούμε γράψτε μας ; είμαστε ευγνώμονες για κάθε βελτίωση. Αν θέλετε να χρησιμοποιήσετε τις γλωσσικές σας δεξιότητες για να μας βοηθήσετε, μπορείτε επίσης να χρησιμοποιήσετε τον σύνδεσμο για να γίνετε μέλος της Blog Translation Group!
Τα αντικαταθλιπτικά είναι από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα στον κόσμο, με έναν αριθμό προτεινόμενων αντικαταθλιπτικών μηχανισμών. Μια νέα δημοσίευση εξετάζει πιο προσεκτικά τα κλασικά αντικαταθλιπτικά όπως τα SSRIs και τα SNRIs, και τα νεότερα αντικαταθλιπτικά όπως η κεταμίνη, για να απαντήσει στο εξής ερώτημα: υπάρχει ένας υποκείμενος μηχανισμός μέσω του οποίου όλες αυτές οι διαφορετικές ουσίες ασκούν την αντικαταθλιπτική τους δράση; (Για να μάθετε περισσότερα σχετικά με την κεταμίνη, ρίξτε μια ματιά στη σειρά διαδικτυακών διαλέξεων του MIND για την κεταμίνη και το Psychedelic Compendium on Ketamine). Σε αυτό το άρθρο, που δημοσιεύτηκε στο Cell,οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι σε όλες αυτές τις ουσίες υπάρχει ένας κοινός μηχανισμός που είναι απαραίτητος για τις αντικαταθλιπτικές τους δράσεις, o οποίος προάγει τη συναπτική πλαστικότητα του εγκεφάλου. Πήρα συνέντευξη από έναν από τους συγγραφείς, τον καθηγητή Prof. Eero Castrén, με στόχο την κατανόηση του νέου αυτού μηχανισμού.
Lukas: Καλώς ήρθατε σε αυτήν την ερευνητική συνέντευξη! Σας ευχαριστώ που είστε εδώ σήμερα. Κάνουμε αυτή τη συνέντευξη για να συζητήσουμε μια συγκεκριμένη μελέτη στην οποία έχετε συμμετάσχει. Για να ξεκινήσουμε, θα ήθελα να μάθω λίγα πράγματα για το υπόβαθρο αυτής της έρευνας. Πώς προέκυψε το ερευνητικό σας ερώτημα;
Eero: Λοιπόν, αυτό είναι στην πραγματικότητα κάτι με το οποίο ασχολούμαστε ήδη εδώ και 20 ή 25 χρόνια. Άρα είναι ένα πραγματικά μακροπρόθεσμο έργο. Έχω ένα εκτενές υπόβαθρο στους νευροτροφικούς παράγοντες και τη νευροπλαστικότητα, με ιδιαίτερη έμφαση στον BDNF [εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγοντας, μια πρωτεΐνη που είναι σημαντική για την ανάπτυξη νέων εγκεφαλικών κυττάρων] και στους TRKB υποδοχείς [υποδοχέας τροπομυοσίνης κινάσης Β] [στους οποίους προσδένεται ο BDNF]. Όλο αυτό το διάστημα που εργάζομαι σε αυτό το εργαστήριο, ερευνούμε αυτά τα μόρια και συγκεκριμένα θέλουμε να μάθουμε εάν τα ψυχοτρόπα φάρμακα θα μπορούσε να επηρεάζουν ή να δρουν σε αυτούς τους υποδοχείς. Μία από τις κατηγορίες ουσιών που έχουμε εξετάσει είναι τα αντικαταθλιπτικά και έχει ήδη βρεθεί, πριν από 20 χρόνια, ότι όταν χορηγούνται σε ποντίκια αντικαταθλιπτικά, η σηματοδότηση του TRKB υποδοχέα αυξάνεται. Από εκείνο το σημείο και μετά, αφιερώσαμε πολύ χρόνο ερευνώντας πώς συμβαίνει αυτό και ποιοι μηχανισμοί εμπλέκονται. Έτσι, αυτή η πρόσφατη εργασία είναι ουσιαστικά το αποτέλεσμα 20ετούς δουλειάς.
Lucas: Αυτό είναι εντυπωσιακό. Υποθέτω ότι αυτό εξηγεί γιατί παρουσιάζετε τα αποτελέσματα από τόσες πολλές διαφορετικές τεχνικές και μεθόδους έρευνας. Θα μπορούσατε να συνοψίσετε σύντομα ποιες είναι αυτές οι διαφορετικές μέθοδοι; Και ποιες ήταν οι προσεγγίσεις που χρησιμοποιήσατε για να διερευνήσετε αυτόν τον συγκεκριμένο υποδοχέα;
Eero: Λοιπόν, το εργαστήριό μου επικεντρώνεται στη βιοχημεία και τη μοριακή βιολογία, και έχουμε ερευνήσει ως επί το πλείστον σηματοδοτικά μόρια, όπως ο BDNF και τις αλλαγές τους ως ανταπόκριση στη χορήγηση ουσιών. Συχνά εξετάζουμε πώς η φωσφορυλίωση [μια διαδικασία κατά την οποία μια φωσφορική ομάδα προστίθεται χημικά σε ένα μόριο με τη βοήθεια ενός ενζύμου] ενεργοποιεί αυτά τα μόρια σηματοδότησης (π.χ. νευροδιαβιβαστές ή ορμόνες). Επιπλέον, κάναμε πολλές μελέτες πρόσδεσης, εξετάζοντας πώς ουσίες με πολύ συγκεκριμένες δομές, όπως τα SSRIs [εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, ο πιο κοινός τύπος αντικαταθλιπτικού φαρμάκου], προσδένονται στους TRKB υποδοχείς.
Ένα κρίσιμο στοιχείο της συγκεκριμένης μελέτης ήταν η μοντελοποίηση. Είχαμε τη χαρά να συνεργαστούμε με το εργαστήριο του Ilpo Vattulainen. Είναι ένας πολύ ταλαντούχος φυσικός και ειδικός στη διερεύνηση της δομής των διαμεμβρανικών πρωτεϊνών μέσω υπολογιστικής μοντελοποίησης [οι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες είναι βιοχημικές δομές που εκτείνονται σε ολόκληρη την κυτταρική μεμβράνη και έχουν ενδο- και εξωκυτταρικές λειτουργικές μονάδες]. Για τη μελέτη μας, η ομάδα του δημιούργησε μοντέλα μικρών μορίων, όπως η χοληστερόλη και στεροειδή, που επηρεάζουν τη δομή και τη λειτουργία του TRKB υποδοχέα. Έτσι, η δουλειά μας ήταν στην πραγματικότητα αλληλεπιδραστική συνεργασία με αυτή την ομάδα. Δημιουργούσαν ιδέες, που στη συνέχεια θα δοκιμάζαμε στο εργαστήριό μας και βάσει των δοκιμών χρησιμοποιούσαν τα αποτελέσματα από το εργαστήριό μας για να βελτιώσουν το μοντέλο τους. Νομίζω ότι αυτή η συνεργασία ήταν ένα ουσιαστικό μέρος αυτής της εργασίας και αυτό για το οποίο είμαι πιο χαρούμενος είναι το μοντέλο στο οποίο εν τέλει καταλήξαμε. Καταφέραμε να σχεδιάσουμε ένα συγκεκριμένο μοντέλο που περιγράφει λεπτομερώς τι ακριβώς συμβαίνει όταν τα αντικαταθλιπτικά προσδένονται στον TRKB υποδοχέα και αυτό είναι κάτι στο οποίο δε θα μπορούσαμε να έχουμε καταλήξει χωρίς αυτή τη συνεργασία. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε μελέτες σε κυτταροκαλλιέργειες, όπου διερευνήσαμε τις επιδράσεις αυτών των ουσιών στην ανάπτυξη των νευρώνων και είδαμε ότι, εάν μεταλλάξου με τον υποδοχέα TRKB, αυτό το αποτέλεσμα χάνεται.
Επιπλέον πραγματοποιήσαμε συμπεριφορικές μελέτες σε ποντίκια, στις οποίες είδαμε ότι μια γενετική μετάλλαξη που απέκλειε την πρόσδεση των αντικαταθλιπτικών με τους TRKB υποδοχείς, οδήγησε σε απώλεια των αντικαταθλιπτικών τους επιδράσεων σε αυτά τα ποντίκια. Συνολικά, είχαμε ένα πολύ μεγάλο ρεπερτόριο μεθόδων που χρησιμοποιήσαμε.
Lucas: Αναφέρατε ήδη μερικά από τα αποτελέσματα που είδατε από αυτές τις διαφορετικές μεθόδους. Θα μπορούσατε να μας συνοψίσετε ξανά τα κύρια αποτελέσματα; Και ποια ήταν τα αποτελέσματα που προσωπικά θεωρείτε τα πιο σημαντικά;
Eero: Όπως είπα, το εργαστήριό μου είχε ήδη βρει κάποια στοιχεία πριν από 20 χρόνια, ότι η σηματοδότηση του TRKB υποδοχέα αυξάνεται από αυτά τα φάρμακα, και τώρα έχουμε άμεσες βιοχημικές ενδείξεις ότι αυτές οι ουσίες πράγματι προσδένονται απευθείας στον TRKB υποδοχέα.
Το μοντέλο έδειξε επιπλέον μια συγκεκριμένη θέση στον TRKB υποδοχέα όπου προσδένονται τα αντικαταθλιπτικά. Αυτή η θέση πρόσδεσης βρίσκεται στην πραγματικότητα στη συνένωση δύο TRKB υποδοχέων που έχουν πλησιάσει με συγκεκριμένο τρόπο, δημιουργώντας μια θέση για την πρόσδεση της ουσίας. Στο εργαστήριο, μπορέσαμε να επαληθεύσουμε αυτή τη θέση πρόσδεσης χρησιμοποιώντας γενετικές τροποποιήσεις.
Επίσης, μελέτες απεικόνισης έδειξαν ότι η παρουσία των υποδοχέων TRKB στις συναπτικές μεμβράνες αυξάνεται μέσω αυτής της πρόσδεσης αντικαταθλιπτικών, προσδίδοντας περαιτέρω στοιχεία στην υπόθεση ότι τα αντικαταθλιπτικά προσδένονται σε αυτούς. Συνήθως, ο TRKB «επισκέπτεται» τη συναπτική μεμβράνη μόνο για ένα πολύ σύντομο χρονικό διάστημα και στη συνέχεια αποκλείεται από τη μεμβράνη, πράγμα που σημαίνει ότι ο BDNF δεν μπορεί πλέον να προσδεθεί σε αυτόν. Αλλά μέσω της πρόσδεσης των αντικαταθλιπτικών, αυτή η παρουσία του TRKB υποδοχέα στη μεμβράνη αυξάνεται, πράγμα που σημαίνει ότι αυξάνεται και η πιθανότητα πρόσδεσης και του BDNF σε αυτόν.
Αυτό είναι κάτι που βρήκα πολύ ικανοποιητικό γιατί πολλές φαρμακευτικές εταιρείες ερευνούν και προσπαθούν να βρουν μόρια που θα ενεργοποιούν άμεσα τους TRKB υποδοχείς, με τον ίδιο τρόπο που τους ενεργοποιεί ο BDNF. Ήμουν πάντα κάπως σκεπτικός σχετικά με αυτήν την προσέγγιση, καθώς υπάρχει λόγος που οι TRKB υποδοχείς συνήθως παραμένουν στη μεμβράνη μόνο για μικρό χρονικό διάστημα: Η ιδέα είναι ότι αυτός ο σύντομος χρόνος για να προσδεθεί ο BDNF στον υποδοχέα επιτρέπει στον εγκέφαλο να επιλέγει και να σταθεροποιεί μόνο εκείνες τις συνάψεις και τις συνδέσεις που χρησιμοποιούνται ενεργά. Αλλά εάν κανείς ενεργοποιούσε απευθείας τους TRKB υποδοχείς παντού, θα σταθεροποιούνταν επίσης οι συνάψεις εκείνες που δε χρησιμοποιούνται ενεργά, κάτι που θα επηρέαζε αρνητικά την αναλογία σήματος προς θόρυβο στον εγκέφαλο και θα οδηγούσε σε μη βέλτιστη απόδοση.
Αυτό που βλέπουμε τώρα ως αποτέλεσμα της αντικαταθλιπτικής δράσης, είναι ότι οι TRKB υποδοχείς είναι πιο ενεργοί και παραμένουν στις μεμβράνες για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, αλλά εξακολουθούν να χρειάζονται την απελευθέρωση του BDNF για να έχουν οποιοδήποτε αποτέλεσμα. Αυτό σημαίνει ότι, παρόλο που η παρουσία του TRKB υποδοχέα στις συνάψεις είναι συνολικά αυξημένη, ενισχύονται μόνο εκείνες οι συνάψεις όπου ο BDNF απελευθερώνεται ενεργά, δηλαδή ενισχύονται οι ενεργές συνδέσεις. Για μένα αυτό είναι πολύ ευχάριστο γιατί πάντα πίστευα ότι αυτού του είδους η δράση θα ήταν ένα όνειρο που γίνεται πραγματικότητα και εν τέλει αποδεικνύεται ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί πραγματικά να εκπληρώσουν αυτό το όνειρο. Υποψιαζόμασταν κάτι τέτοιο εδώ και αρκετό καιρό, αλλά δεν είχαμε ιδέα πώς θα μπορούσε να συμβεί αυτό και τώρα έχουμε ένα μοντέλο, και δοκιμάζουμε αυτό το μοντέλο και ελπίζουμε ότι θα αντέξει στη δοκιμασία του χρόνου.
Lucas: Αυτό το «όνειρο που γίνεται πραγματικότητα» είναι αυτό που υπονοείτε όταν δηλώνετε ότι τα αντικαταθλιπτικά είναι «έξυπνα φάρμακα»στο άρθρο σας; Θα μπορούσατε να εξηγήσετε με ποια έννοια τα αντικαταθλιπτικά είναι «έξυπνα»;
Eero: Αυτό που εννοώ στην προκειμένη περίπτωση, είναι ότι δεν είναι τα ίδια τα αντικαταθλιπτικά που ενεργοποιούν τους TRKB υποδοχείς, αλλά αυξάνουν την πιθανότητα πρόσδεσης του BDNF σε αυτόν. Τα αντικαταθλιπτικά παρέχουν μόνο την ευκαιρία στο BDNF να προσδεθεί, πράγμα που σημαίνει ότι η ενεργοποίηση του TRKB υποδοχέα εξακολουθεί να εξαρτάται από τη νευρική δραστηριότητα. Και η νευρική δραστηριότητα επηρεάζεται με τη σειρά της από τις δικές σας ενέργειες, επομένως μπορείτε πραγματικά να επηρεάσετε το αποτέλεσμα αυτής της φαρμακευτικής θεραπείας μέσω της συμπεριφοράς σας. Αυτό εννοώ με τα «έξυπνα φάρμακα». Αυτό το είδος δράσης – το όνειρο που γίνεται πραγματικότητα – σημαίνει ότι αυτές οι ουσίες δεν σας επιβάλλουν πράγματα, αλλά βασικά σας δίνουν την ευκαιρία να επηρεάσετε τη δομική λειτουργία του νευρικού σας συστήματος μέσω των δικών σας ενεργειών.
Lucas: Αυτό είναι πολύ συναρπαστικό! Στη μελέτη, αναφέρετε περαιτέρω ότι αυτό ισχύει για διαφορετικούς τύπους αντικαταθλιπτικών [SSRIs, SNRIs, κεταμίνη]. Πιστεύετε ότι αυτή η δράση μπορεί επίσης να είναι η αιτία της αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας άλλων φαρμάκων; Εννοώντας ότι όλες οι ουσίες με πιθανές αντικαταθλιπτικές επιδράσεις θα λειτουργούσαν μέσω αυτού του ίδιου μηχανισμού.
Eero: Ουσιαστικά όλα τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα που ερευνήθηκαν έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκονται στη σηματοδότηση των TRKB υποδοχέων. Νομίζω ότι ο BDNF και ο TRKB μεσολαβούν μόνο στη διαδικασία της επιλογής και σταθεροποίησης των συνάψεων βάσει δραστηριότητας. Εάν θα μπορούσε κανείς να ενεργοποιήσει την ίδια διαδικασία χρησιμοποιώντας άλλα μόρια, τότε νομίζω ότι αυτό το μόριο θα μπορούσε επίσης να είναι ένα αντικαταθλιπτικό. Δε βλέπω κανένα λόγο για τον οποίο δεν θα μπορούσε να βρεί κανείς θεωρητικά κάποιο άλλο μόριο που θα εκπλήρωνε τον ίδιο τύπο φυσιολογικών επιδράσεων [προάγοντας τη νευροπλαστικότητα] αλλά χρησιμοποιώντας διαφορετικές μοριακές οδούς. Φαίνεται ότι η σηματοδότηση των TRKB και BDNF έχουν εξελιχθεί για να πληρούν αυτή τη συγκεκριμένη λειτουργία και γι’ αυτό η επίδραση στους TRKB υποδοχείς φαίνεται ξεκάθαρα να παράγει αυτά τα αποτελέσματα. Όπως έλεγα, μέχρι στιγμής φαίνεται ότι ουσιαστικά όλες οι ουσίες που είναι αντικαταθλιπτικές να κάνουν αυτό το πράγμα.
Lucas: Ας στραφούμε τώρα στις συνέπειες των ευρημάτων σας. Τι πιστεύετε ότι σημαίνουν τα αποτελέσματά σας για την ερμηνεία των αντικαταθλιπτικών επιδράσεων των SSRIs, που κλασικά έχει επικεντρωθεί στο ρόλο της σεροτονίνης; Τα αποτελέσματά σας υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση σεροτονίνης δεν είναι πραγματικά απαραίτητη για την αντικαταθλιπτική δράση;
Eero: Η σεροτονίνη είναι ένας πολύ σημαντικός και πολύ παλιός νευροδιαβιβαστής που υπάρχει εδώ και πολύ καιρό στα ζώα, ακόμη και στα φυτά. Έχει σίγουρα πολλές επιδράσεις στον εγκέφαλο και είναι πολύ σαφές ότι αυτά τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα επηρεάζουν τη σεροτονινεργική διαβίβαση, δεν υπάρχει αμφιβολία για αυτό, αλλά τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η σεροτονίνη μπορεί να μη χρειάζεται για την αντικαταθλιπτική δράση. Είδαμε ότι όταν τροποποιήσαμε γενετικά τους TRKB υποδοχείς σε ποντίκια και στη συνέχεια εξετάσαμε αυτά τα ζώα σε συμπεριφορικά πειράματα, οι αντικαταθλιπτικές επιδράσεις φάνηκαν να χάνονται. Από αυτή την άποψη, φαίνεται ότι ο TRKB είναι ένας κρίσιμος μεσολαβητής για αυτές τις συμπεριφορικές επιδράσεις, αλλά σίγουρα υπάρχει και σεροτονινεργική δράση. Τέτοιες επιδράσεις συμβαίνουν μαζί, και νομίζω ότι χρειάζεται περεταίρω μελέτη τώρα για να δούμε ποιες είναι στην πραγματικότητα οι συγκεκριμένες επιδράσεις των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων. Θα μπορούσε να είναι ότι διαφορετικές ουσίες έχουν ελαφρώς διαφορετικούς τρόπους να επηρεάσουν τον TRKB αλλά και να επηρεάσουν τις μονοαμίνες, συμπεριλαμβανομένης της σεροτονίνης, κάτι που θα μπορούσε να υποδεικνύει και ποια φάρμακα να χρησιμοποιούνται ανάλογα με την περίσταση.
Lucas: Εκτός από τους νευροδιαβιβαστές, στην εργασία σας αναφέρατε και τις επιδράσεις της χοληστερόλης στον εγκέφαλο. Θα μπορούσατε να διευκρινίσετε τη διαφορά μεταξύ της χοληστερόλης στον εγκέφαλο και στο υπόλοιπο σώμα;
Eero: Η χοληστερόλη θεωρείται συχνά ένας «κακός τύπος» από τον οποίο πρέπει να απαλλαγείτε, αλλά στην πραγματικότητα η χοληστερόλη είναι ένα σημαντικό μέρος των λιπιδικών μεμβρανών που περιβάλλουν όλα τα κύτταρα. Παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στο συντονισμό πολλών πρωτεϊνών και διαφορετικών παραγόντων.
Έχει ενδιαφέρον ότι η χοληστερόλη δεν περνά από το υπόλοιπο σώμα στον εγκέφαλο, πράγμα που σημαίνει ότι ο εγκέφαλος εξαρτάται από τη δική του σύνθεση χοληστερόλης. Αυτό γίνεται κυρίως από αστροκύτταρα στον εγκέφαλο, τα οποία μεταφέρουν τη χοληστερόλη στους νευρώνες, οι οποίοι και την εκμεταλλεύονται. Έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι η χοληστερόλη είναι σημαντική για τη συνδεσιμότητα και τη συναπτική λειτουργία στον εγκέφαλο, και αν μειωθεί πάρα πολύ, τότε θα δημιουργούνταν προβλήματα με τη συναπτική λειτουργία. Βασικά, η υψηλή χοληστερόλη στο σώμα δεν έχει καμία σχέση με τη χοληστερόλη στον εγκέφαλο και δε μεταφέρεται μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Παρόλο που θεωρείται κάπως κακός παράγοντας, είναι σίγουρα απαραίτητη για τη σωστή λειτουργία του εγκεφάλου.
Για παράδειγμα, διαπιστώσαμε ότι η χοληστερόλη δρα επίσης στον TRKB και τα αποτελέσματά μας στην πραγματικότητα υποδηλώνουν ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορούν να προσδεθούν στον TRKB μόνο επειδή η χοληστερόλη υποστηρίζει αυτή τη δέσμευση και είναι απαραίτητη για τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα.
Lucas: Έχω μια τελευταία ερώτηση για εσάς: Τι ακολουθεί για εσάς και το εργαστήριό σας;
Eero: Υπάρχουν πολλά πράγματα που κάνουμε. Ένα από αυτά, που είναι απολύτως φυσικό τώρα που βρήκαμε αυτό το σημείο πρόσδεσης και έχουμε ένα μοντέλο του, είναι να αναζητούμε ουσίες που μπορούν να σχεδιαστούν για αυτό το συγκεκριμένο σημείο πρόσδεσης, με δυνητικά υψηλότερη συγγένεια από τα κοινά αντικαταθλιπτικά. Ένα αποτέλεσμα αυτού θα μπορούσε να είναι τροποποιημένες εκδόσεις των κλασικών αντικαταθλιπτικών που να δρουν πιο γρήγορα. Το άλλο πράγμα που ερευνούμε είναι ενδογενείς ουσίες στο σώμα, εκτός από το BDNF, που αλληλεπιδρούν με τον TRKB, όπως η χοληστερόλη. Αυτό είναι επίσης κάτι που θα θέλαμε να διερευνήσουμε λεπτομερέστερα και να κατανοήσουμε καλύτερα.
Lucas: Τέλεια! Σας ευχαριστώ και πάλι για το χρόνο σας και ό,τι καλύτερο για το μέλλον.
Casarotto, P. C., Girych, M., Fred, S. M., Kovaleva, V., Moliner, R., Enkavi, G., Biojone, C., Cannarozzo, C., Sahu, M. P., Kaurinkoski, K., Brunello, C. A., Steinzeig, A., Winkel, F., Patil, S., Vestring, S., Serchov, T., Diniz, C. R. A. F., Laukkanen, L., Cardon, I., … Castrén, E. (2021). Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors.Cell,184(5), 1299-1313.e19.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034