Traducido por Nico Olive, editado por Daniel Belalcázar
La LSD siempre fue considerada una droga para de vez en cuando. En comparación con otras drogas de uso recreativo, se cree que el psicodélico serotoninérgico llamado dietilamida de ácido lisérgico (LSD) tiene un riesgo de adicción bastante bajo1 y, por lo tanto, su consumo con alta frecuencia nunca ha sido realmente un tema, ni para el público ni para la ciencia. Las cosas han cambiado.
A raíz de los artículos de prensa sobre el consumo de LSD en Silicon Valley,2,3 así como de la Guía del Explorador Psicodélico de James Fadiman,4 una nueva forma de tomar LSD ha atraído la atención del público. Dentro del llamado régimen de microdosis psicodélicas, que se cree que mejora el estado de ánimo y el pensamiento creativo en las personas que consumen LSD y otras drogas psicodélicas en dosis bajas (no psicodélicas), pero de forma regular.5 Aunque se dice que el siglo XXI marca un renacimiento psicodélico con un renovado interés científico en los efectos agudos de los psicodélicos, sorprendentemente poca ciencia puede decirnos qué sucede cuando se consume LSD regularmente, una y otra vez.
varias drogas psicoactivas de uso recreativo son notorias por su potencial para atraer a los consumidores al consumo frecuente y/o a largo plazo. Aunque la LSD no comparte cualidades comparables, la experiencia clínica con sustancias adictivas nos enseña una lección importante: los efectos de consumir una droga solo de vez en cuando no necesariamente equivalen a los efectos del consumo frecuente o prolongado de esa droga.
Las drogas adictivas, cuando se toman de vez en cuando, inducen sus efectos agudos: euforia, excitación o una sensación de calma, por nombrar algunas de las anheladas recompensas de las drogas. Sin embargo, cuando se consume repetidamente a intervalos cortos, los efectos deseados a menudo se desvanecen, dejando un estado de tolerancia farmacológica. El desilusionado usuario podría tratar de superar la tolerancia mediante el consumo de mayores cantidades de droga, lo que aumenta la carga para el organismo. Nuevos efectos, generalmente más desagradables, pueden manifestarse con el tiempo, y dejar de consumir la droga puede causar un síndrome de abstinencia; donde solía haber un estallido de energía, por ejemplo, ahora hay agotamiento.6
Sin embargo, si la droga se almacena correctamente y su pureza sigue siendo la misma, es poco probable que la droga cambie sus propiedades hacia el cuerpo con el tiempo. Debe ser al revés: el cuerpo cambia sus propiedades hacia la droga.
La LSD es inusual. La tolerancia con respecto a los efectos psicodélicos de la LSD llega rápidamente, sin embargo, los informes publicados sobre patrones similares a la adicción y/o síntomas de abstinencia que rodean el uso de psicodélicos serotoninérgicos clásicos son casi desconocidos. Las anécdotas publicadas y la investigación experimental en humanos son generalmente consistentes e indican que la experiencia psicodélica desaparece casi por completo cuando se toman dosis psicodélicas de LSD alrededor de cuatro días seguidos.
Y, sin embargo, la tolerancia parece desaparecer tan rápido como llega. En menos de una semana después de la interrupción, se puede volver a encender la intensidad original de la experiencia psicodélica.7 En uno de los primeros estudios realizados en humanos a mediados de la década de 1950, se administraron dosis psicodélicas de LSD diariamente durante dos o tres semanas, o incluso hasta tres meses. Al final de las dosis repetidas de LSD, la tolerancia era tan profunda que cuando los investigadores reemplazaron la droga con agua, los sujetos ni siquiera reconocieron que no era LSD lo que habían recibido. Tampoco hubo signos de abstinencia.
La mayor parte de la investigación sobre la tolerancia humana a la LSD se realizó en las décadas de 1950 y 1960. Si bien existe un gran acuerdo sobre el rápido ascenso y caída de la tolerancia psicodélica, todavía hay muchas preguntas que han quedado sin respuesta desde entonces. En la mayoría de los experimentos realizados, la LSD se administró solo durante unos pocos días, generalmente en dosis diarias crecientes o en dosis psicodélicas completas y repetidas.7 La microdosificación, como se hace hoy, no era común en ese entonces. Por lo tanto, no sabemos si se desarrolla tolerancia cuando se administra LSD en microdosis cada dos días durante meses y años. Es importante destacar que los mecanismos por los que surge la tolerancia psicodélica en los humanos siguen sin ser descubiertos en gran medida: si no es la droga la que cambia, ¿qué hay dentro del cuerpo que hace que la LSD se vuelva inactiva? ¿Qué es lo que hace el cerebro para cerrar las puertas de la percepción aparentemente en un momento dado, y luego continuar y volver a abrirse unos días después?
Para que la LSD altere la conciencia, debe ser transportada al cerebro a través del flujo sanguíneo y unirse a los receptores incrustados dentro de las membranas de las células cerebrales. Se puede pensar en una célula singular como una pequeña habitación en el cerebro. Su membrana, en esta analogía, es como una pared flexible o una fina red que separa la célula individual de otras células. Se puede pensar en un receptor como una cadenilla aún más pequeña que se arruga en la membrana de la célula, de modo que una parte de la cadena sobresale hacia el exterior y la otra parte sobresale hacia el interior de la célula. Hay una miríada de receptores dentro de una membrana dada, pero el compañero de interacción más importante para la LSD es el receptor de serotonina 5-HT2A.
La LSD se acerca a la célula desde el exterior, se une a los receptores 5-HT2A y permite que los receptores transmitan el mensaje único de la LSD a través de la membrana y dentro de la célula. Una de las concentraciones más altas de receptores 5-HT2A en el cuerpo se puede encontrar dentro de las membranas de las llamadas células piramidales, las cuales pueblan la capa más externa del cerebro (es decir, la corteza).9 Las células piramidales tienen ramificaciones de gran alcance que son adecuadas para integrar información sensorial, emocional y cognitiva de todo el cerebro. Se ha sugerido que la integración adecuada a lo largo de las ramas dadas y la “decisión” de las células piramidales de transmitir información o mantenerla en silencio es clave para que entre en la conciencia o sea negada.10 Se ha demostrado que la LSD aumenta la capacidad de respuesta de células piramidales corticales a la información entrante,11 llevándolas a liberar más de su neurotransmisor glutamato.12 El glutamato lleva un mensaje excitatorio que invita a otras neuronas a seguir su ejemplo, a volverse más receptivas, y así ayudar a correr la voz provocada por la LSD. Según los conocimientos científicos actuales, es esta tríada de LSD-5-HT2A-glutamato la que representa uno de los principios celulares clave de la actividad psicodélica.
Hasta aquí todo bien; pero ¿qué tiene que ver todo esto con la tolerancia? Supongamos que de hecho es la interacción cortical LSD-5-HT2A-glutamato la que tiene la llave de las puertas de la percepción. En ese caso, podría ser un acierto que el cerebro interfiriera con esta interacción para volverse tolerante y recuperar su equilibrio original. Dada la falta de investigación humana en este campo, la posible evidencia de tal interferencia sólo puede obtenerse del reino animal. Al igual que en los humanos, la LSD se dirige a los receptores 5-HT2A en los animales para afectar su comportamiento. Las ratas, al igual que los humanos, también desarrollan tolerancia a la LSD.7 Cuando se tratan con LSD durante cinco días, las ratas no solo se vuelven tolerantes a los efectos conductuales de la LSD, sino que también muestran una regulación a la baja (desregulación) de los receptores 5-HT2A en la corteza del cerebro.13,14 Regulación a la baja significa que los receptores se internalizan (es decir, son engullidos por la célula) y luego se descomponen dentro de la célula15,21 para que ya no proporcionen un compañero de unión para la LSD. Sin embargo, los receptores eliminados se reponen rápidamente cuando se retira la LSD, de modo que, al volver a aplicar la LSD, esta puede unirse a ellos nuevamente. A primera vista, la regulación a la baja cortical de 5-HT2A que se encuentra en las ratas refleja muy bien el carácter intermitente de la tolerancia en los humanos. Sin embargo, mientras que los primeros signos de tolerancia en ratas y humanos ya se detectan el segundo día después de la ingestión, se ha demostrado que la regulación negativa de 5-HT2A cortical no aparece antes del quinto día de tratamiento repetido con LSD.13 Por lo tanto, aunque es importante, la regulación a la baja de 5-HT2A podría no ser el único proceso involucrado en el desarrollo de la tolerancia psicodélica.
Para identificar qué otros procesos podrían estar involucrados, realizamos un estudio sobre la tolerancia a la LSD en ratas en el Instituto de Farmacología y Toxicología de la Universidad Otto-von-Guericke en Magdeburg. Descubrimos que los tratamientos repetidos con LSD reducían la capacidad del glutamato para unirse a sus receptores en la corteza de ratas tolerantes, y que ciertos subtipos de receptores de glutamato, a saber, los receptores mGlu2/3, respondían menos cuando eran estimulados.16 Curiosamente, estos cambios en el sistema de glutamato cortical eran visibles antes de que hubiera signos de regulación negativa de 5-HT2A. Esto quizás podría ayudar a explicar aquellas fases de tolerancia que se pueden detectar antes de los cinco días de tratamiento. Si tuviéramos que pensar en la unión de la LSD a los receptores 5-HT2A corticales como una “chispa”, podríamos pensar en la liberación descendiente de glutamato (u otros sistemas de transmisión similares) como la “yesca” necesaria para que se propague el mensaje psicodélico. En esta analogía, entonces, la tolerancia a la LSD puede comenzar a través del agotamiento de la yesca mucho antes de que se extinga la propia chispa.
Cuando se consume en dosis psicodélicas y solo de vez en cuando, se cree que la LSD – en comparación con otras drogas de uso recreativo – ejerce una toxicidad bastante baja en el sistema de órganos del cuerpo.17 Y el consumo de dosis bajas de psicodélicos conduce a niveles de LSD en plasma más bajos18 y menor unión a los receptores que en el consumo de dosis normales o altas.19 Por lo tanto, si las dosis psicodélicas de LSD son bastante seguras para el cuerpo, uno podría esperar que las dosis bajas sean aún más seguras. Aunque no hay nada que decir en contra de esto para el uso de vez en cuando o a corto plazo,18,20 aún se debe tener en cuenta que la seguridad aguda no es necesariamente igual a la seguridad crónica.
En nuestra investigación sobre la tolerancia a la LSD en ratas, investigamos la hipertermia y los llamados “temblores de perro mojado”, dos efectos corporales que, como la psicodelia, están mediados por la LSD que activa los receptores 5-HT2A. Los temblores de perro mojado inducidos por la LSD continuaron ocurriendo cuando se administraron repetidamente pequeñas dosis una o dos veces al día, pero disminuyeron cuando algunas de las pequeñas dosis de LSD se intercambiaron por dosis medias, o se administraron en un intervalo de cuatro horas. El efecto de la LSD sobre la temperatura corporal fue aún más resistente que los temblores de perro mojado: la hipertermia disminuyó sólo cuando la mayoría de las dosis pequeñas se sustituyeron por dosis medias.21
Estos hallazgos apuntan a dos características cruciales de la tolerancia a la LSD: en primer lugar, la tolerancia depende de la dosis y el intervalo de consumo. Cuanto mayor sea la dosis y menor el intervalo, más probable es que los animales se vuelvan tolerantes. En segundo lugar, la tolerancia a la LSD surge con respecto a diferentes efectos de diferentes maneras, fenómeno conocido como tolerancia diferencial. También se ha demostrado tolerancia diferencial para algunos de los efectos corporales del LSD en humanos: los efectos sobre la temperatura corporal y la presión arterial, por ejemplo, solo indican de manera inconsistente el desarrollo de tolerancia.7
De manera similar, cuando se les preguntó a los microdosificadores recreativos sobre sus experiencias, informaron una variedad de efectos secundarios. Estos incluían efectos psicológicos como inestabilidad emocional, distracción o insomnio, así como síntomas corporales como dolor de cabeza o desregulación de la temperatura corporal.22 Por lo tanto, a pesar de la rápida desaparición de la psicodelia tras la ingesta repetida de dosis completas de LSD, en general resulta ser bastante difícil predecir cómo se adapta el cuerpo a un suministro crónico de LSD – qué efectos disminuyen, cuáles aumentan y cuáles aparecen quizás después de un consumo prolongado. La pureza y las concentraciones en un secante típico de LSD pueden variar, los usuarios pueden no ceñirse estrictamente a los mismos intervalos de consumo, o incluso verse tentados a aumentar las dosis con el tiempo. Por lo tanto, las preocupaciones sobre la tolerancia diferencial no deben descartarse a la ligera cuando se piensa en la seguridad de la (micro)dosificación crónica de LSD.
Todo esto, por supuesto, no excluye la posibilidad de que repetidas (micro)dosis de LSD puedan aplicarse con seguridad en un contexto (clínicamente) supervisado y/o incluso tener efectos terapéuticamente beneficiosos.23,24 Destaca, sin embargo, que la comprensión científica de las consecuencias de la ingesta frecuente y prolongada de LSD está en su infancia. La tolerancia a corto plazo a la LSD podría deberse a adaptaciones más discretas, como la regulación a la baja del receptor de glutamato y 5-HT2A; Sin embargo, las adaptaciones a largo plazo del cuerpo a la LSD – dependiendo de la dosis, el intervalo y la duración de la ingesta – podrían ser mucho más elaboradas.25 Se necesita más investigación para descubrir los posibles beneficios y/o perjuicios del uso frecuente de psicodélicos. La investigación futura no debería limitarse al cerebro y a las lecturas psicológicas, sino quizás también a otros órganos que expresan receptores por los que los psicodélicos tienen una gran preferencia.
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