Essay
Consciousness Research Drug Science Neuroscience
English Deutsch Dansk Français Ελληνικά Italiano Español Türkçe

LSD toleransı-algının kapıları nasıl kapanır?

Dr. Tobias Buchborn

Merve Akan tarafından çevrildi, Naz Atalay tarafından düzenlendi

Liserjik asit dietilamid (LSD) eğlence amaçlı kullanılan diğer uyuşturuculara (rekreasyonel veya keyif için alınan, bağımlılık yapmayan uyuşturucu) göre bağımlılık yapma potansiyeli daha düşük olan klasik serotonerjik bir psikedeliktir.1 LSD her zaman şu “arada bir“ kullanılan psikedeliklerden biri olmuştur. Bağımlılık potansiyelinin düşük olup genelde “arada bir” kullanılan psikedeliklerden biri olması sebebiyle LSD’nin düzenli veya sık kullanımı bugüne dek toplumsal ve bilimsel bağlamda incelenen bir konu haline gelmemişti. Fakat zamanla durum değişti.

Silikon Vadi’sinde LSD kullanımına dair makalelerin artması ve James Fadiman’ın “Psychedelic Explorer’s Guide“ adlı kitabının yayınlanmasından sonra LSD’nin pek bilinmeyen bir kullanım şekli dikkat çekmeye başladı.2,3,4 LSD ve diğer psikedeliklerin psikedelik deneyim yaşatmadığı bilinen düşük dozlarda düzenli kullanımının ruh halini iyileştirici ve yaratıcı düşünmeyi tetikleyici özellikleri olduğu düşünülmektedir.5 Son süreçte popüler hale gelen bu kullanım türü mikrodoz psikedelik kullanımı (microdosing) veya mikrodoz rejimi (microdose regimen) olarak adlandırılmıştır. 21. Yüzyıl, psikedeliklerin akut etkilerine dair bir rönesans olarak görülse de LSD’nin düzenli kullanımında doğacak sonuçlar hakkında çok az bilimsel çalışma bulunmaktadır.

Zaman içinde değişen ilaçlar mıydı, yoksa biz miydik?

Eğlence amaçlı kullanılan psikedeliklerin birçoğu kullanıcıları daha sık ve/veya uzun vadeli kullanıma cezbetmeleriyle meşhurdur. LSD karşılaştırılabilir nitelikleri taşımasa da, bağımlılık konusunu inceleyen bilimsel veriler önemli bir noktaya dikkat çeker: Bir ilacı belli süre içerisinde tek bir kere kullandığımızda yaşadığımız etkiler, o ilacı uzun vadede veya daha yüksek sıklıkta kullandığımızda yaşayacağımız etkiler ile aynı olmayabilir.

Psikedelikler arada bir kullanıldığında ofori, heyecan, sükunet gibi akut etkiler yaratabilirken, kısa aralıklarla tekrarlı kullanım sonucunda arzu edilen etkiler zamanla azalır ve yerini farmakolojik tolerans isimli bir duruma bırakır. Eskiden yaşadığı etkileri yaşayamadığı için hayal kırıklığına uğrayan kullanıcı, bu tolerans halini daha yüksek dozlar alarak aşmaya çalışır. Toleransı yenmek için yapılan bu hamle ise vücuda ekstra yük olarak geri döner. Zamanla ortaya çıkan etkiler eskiden deneyimlenmeyen ve istenmeyen etkilerdir. Eskiden yaşanan enerji patlamaları yerini artık tükenmişlik hissine bırakmıştır. Maddeyi bırakmak ise çözüm getirmek yerine yoksunluk sendromuna yol açabilir.6

Eğer madde doğru koşullarda saklanırsa ve her kullanımda aynı saflıkta madde kullanılırsa, maddenin bedenimizde yarattığı etkinin değişmesi düşük bir ihtimaldir. O zaman mesele, kullandığımız kimyasalın vücudumuza olan etkisinin değişmesi değil, vücudumuzun ona verdiği tepkiyi değiştirmesidir.

LSD ve toleransın yakın ilişkisii

LSD sıradışı bir psikedeliktir. LSD kullanımı sonrası tolerans çok hızlı gelişir ve bu nokta serotonerjik psikedeliklerin bağımlılık ve yoksunluk kapsamında incelendiği birçok yayında irdelenmemiştir. İnsanlar üzerinde yapılan deneyler sonucunda LSD’nin üst üste 4 kullanım sonrasında psikedelik etkilerinin azaldığı gözlemlenmiştir.

Toleransın hızlı geliştiği gibi hızlı kaybolduğu düşünülmektedir. 1 haftadan daha az sürede toleransımız bulunan psikedelik maddeyi almadığımızda, orijinal psikedelik deneyimin yoğunluğu eski düzeyine yaklaşmaya başlar.7 1950’lerin ortalarında insanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, 2-3 hafta boyunca her gün katılımcılara psikedelik dozlarda LSD verilir. Tekrarlı LSD kullanımı sonucunda tolerans düzeyi o kadar yüksek çıkar ki deneklere LSD yerine su verildiğinde bunu fark edemezler. Bu esnada katılımcılarda yoksunluk belirtisi de gözlenmemiştir.8

İnsanlar üzerindeki LSD denemeleri çoğunlukla 1950 ve 1960’larda yapılmıştır. Bilim dünyası psikedeliklerin yol açtığı bu toleransın hızlı oluşup hızlı kaybolduğu hakkında ortak bulgulara sahip olsa da halen cevapsız birçok soru mevcut. Eski çalışmaların çoğunluğunda katılımcılar artan dozlarla, tekrarlı şekilde veya tam psikedelik doz düzeyinde sadece birkaç gün LSD kullanmıştır. Mikrodoz kullanım o zamanlarda pek yaygın olmadığından LSD’nin mikrodoz düzeyinde birkaç ay veya yıl kullanılması sonucunda oluşabilecek toleransa ait pek bir bilgimiz yok. Daha da önemlisi, insanlarda psikedelik toleransın mekanizmasına dair de keşfedilecek birçok nokta mevcut. Peki ilaç değişmiyorsa, ilacı vücudumuzda inaktif hale getiren şey nedir? Beyinde algının kapılarını anlık olarak kapatıp birkaç gün sonra tekrar açan mekanizma nedir?

Algının kapılarının kilitlendiği an – LSD beyinde en yakın arkadaşını bulamayınca

LSD’nin bilincimizi değiştirebilmesi için kana karışarak beyne gitmesi ve orada hücre zarına gömülü alıcılara bağlanması gerekir. Bir hücrenin beyinde minik bir oda olduğunu düşünürsek, hücre zarı ise bir hücreyi diğerlerinden ayıran ince bir ağ, esnek bir duvardır. Alıcılar ise hücre zarında birbirine yakın konumlanmış minik tanecikler dizisidir. Bu dizilerin bir yüzü hücrenin dışına açılırken diğer yüzü içeri açılır. Tek bir zar üzerinde birçok türde alıcı bulunur ve LSD’nin en çok etkileşime girdiği alıcı serotonin 5-HT2A alıcısıdır.

Hücreye ulaşan LSD, serotonin 5-HT2A alıcısına bağlanır ve kendine özel mesajı bu alıcı üzerinden hücreye iletir. Bu alıcıların en yüksek konsantrasyonda bulunduğu yer piramidal hücrelerin zarlarıdır. Piramidal hücreler beynin en dış katmanı olan korteks üzerinde bulunur.9 Bu hücreler çok uzaklara uzanabilen dendritleri sayesinde duyusal, duygusal ve kognitif girdileri beynin her yerine taşıyabilir. Piramidal hücrelerin bir bilgiyi aktarmaya “karar“ vermesinin ve bilginin dendritler üzerinden taşınarak beyne dağılmasının, bir bilginin bilinçli algılanma sürecine dahil olup olmamasında kritik olduğu tespit edilmiştir.10 LSD’nin ise korteksteki piramidal hücreleri dışarıdan gelen bilgi akışına karşı daha duyarlı hale getirdiği bilinmektedir.11 Hücrelerdeki bu duyarlılık hali yüksek oranda glutamat nörotransmitterinin salgılanmasına yol açar.12 Glutamat uyarıcı bir mesaj taşır ve nöronların birlikte çalışmasını hızlandırıp daha duyarlı hale gelmelerini sağlayarak LSD’nin beyinde yarattığı etkinin yayılmasını sağlar. Bu zamana kadarki bulgular ışığında, LSD’nin 5-HT2A alıcısı ve glutamat salınımı üzerinden gerçekleştirdiği bu döngünün psikedelik aktiviteyi yaratan temel hücresel aktivite olduğu düşünülmektedir.

Peki tüm bunların toleransla ilişkisi nedir? Algının kapılarına ait anahtarların korteks bağlantılı çalışan LSD-5-HT2A-glutamat üçlüsünün elinde olduğunu düşünelim. Bu durumda, bu ilişkinin toleransın oluşum seyrinde aktif rol oynamasını bekleriz. Bu alandaki insan çalışmaları çok kısıtlı olduğu için literatürün hayvan çalışmaları kısmına odaklanarak devam edelim. İnsanlardaki gibi. LSD’nin hayvan davranışı üzerindeki etkisi de 5-HT2A alıcısı üzerinden gerçekleşir ve sıçanların da insanlar gibi LSD toleransı geliştirdiği gözlemlenmiştir.7 Başka bir çalışmada ise 5 gün boyunca LSD verilen sıçanların sadece davranışsal düzeyde değil, korteksteki 5-HT2A alıcılarının ekspresyonunun azalması şeklinde yapısal düzeyde de tolerans geliştirdikleri gösterilmiştir.13,14 Bu baskılanma sürecinde alıcılar hücre içine çekilerek parçalanır ve artık LSD için bir bağlanma noktası olmaktan çıkarlar.15,21 LSD verilmediği süre içerisinde parçalanan alıcıların yerine yenileri üretilir ve LSD tekrar alındığında eskisi gibi bu alıcılara tekrar bağlanır.

Toleransın sıçanlardaki mekanizmasına daha ayrıntılı bakmak için Magdeburg’da bulunan Otto-von-Guericke Üniversitesi Farmakoloji ve Toksikoloji Enstitüsü’nde bir çalışma yaptık. Çalışmanın sonucunda glutamat alıcılarının bir alt grubu olan mGlu2/3 alıcılarının tekrarlı LSD kullanımı sonrasında glutamatın LSD’ye karşı tolerans gösteren sıçanlarda korteksteki alıcılara daha az bağlandığını bulduk. Glutamat bağlanma oranının mGlu2/3 alıcısına spesifik olarak azaldığını ve tolerans gösteren sıçanlarda bu alıcıların kontrol grubuna göre uyaranlara daha az tepki verdiğini gözlemledik.16 İlginç biçimde bu kortikal glutamat sistemindeki bu değişimler 5-HT2A alıcısında downregülasyon belirtileri ortaya çıkmadan önce de belirgin haldedir. Bu bulgular tedaviden 5 gün önce LSD toleransının gözlemlenebilir olmasını açıklıyor olabilir. LSD’nin kortikal 5-HT2A alıcısına bağlanmasını bir “kıvılcım” olarak düşünürsek, glutamatın alt yolaklara dağılmasını da psikedelik etkinin yayılması için bir “alevlenme” olarak düşünebiliriz. LSD toleransı ise henüz bu kıvılcım artmamışken alevlenme fazının zayıflaması anlamına gelir.

Değişken tolerans – LSD'yi mikrodoz düzeyinde kullanmak güvenli mi?

LSD’yi psikedelik dozlarda ve ara sıra kullanmak diğer psikedeliklere oranla organlarda daha az toksisiteye neden olur.17 Düşük dozlarda psikedelik kullanımı ise yüksek veya normal dozlardaki kullanım ile karşılaştırıldığında alıcılara bağlanma oranının ve plazma seviyesinin düşmesine neden olur.19 Psikedelik etki gösterecek dozda LSD kullanımının vücut için güvenli olduğu düşünürsek, daha düşük dozların da güvenli olacağını düşünebiliriz. Kısa süreli veya belli aralıklarla kullanım süreçlerini inceleyen çalışmalar içerisinde bu argümana karşı bir bulgu bulunmasa da bir maddenin akut kullanım sonrasındaki etkileriyle kronik kullanım sonrası etkilerinin aynı olacağını iddia etmek zor.18,20

Sıçanlarda LSD toleransını araştırdığımız çalışmada hipertermi veya wet dog shake (henüz bilimsel bir Türkçe çevirisi bulunmasa da ıslak köpek silkelenmesi olarak belirtebiliriz) olarak adlandırılan iki bedensel tepkiyi inceledik. Bu tepki de LSD’nin serotonin 2A alıcısını aktive etmesi üzerinden gerçekleşir. Hipertermi belirtileri LSD düşük dozda, günde 1 veya 2 kere tekrarlı verildiğinde devam ederken, düşük doz LSD orta doza çıkarıldığında veya 4 saatlik aralıklarla verildiğinde kaybolur. LSD’nin vücut ısısı üzerindeki etkisi ise wet dog shake olarak adlandırılan tepkiden daha dirençlidir. Hipertermi sadece düşük dozların büyük bir kısmı orta doza çıkarıldığında azalmıştır.21

Bu bulgular LSD toleransına ait 2 önemli noktaya dikkat çeker. Tolerans, uygulanan doza ve uygulamalar arası zaman aralığında bağlı olarak değişir. Doz yükselip iki doz arası zaman aralığı azaldığında tolerans gelişme ihtimali yükselir. Diğer kritik bulgu ise LSD toleransının etkilerinin birbirinden farklı şekilde ilerlemesidir. Bu değişken tolerans seyri diferansiyel (değişken) tolerans olarak adlandırılır ve insanlarda vücut ısısı ve kan basıncı değişimi üzerinden yine lineer olmayan bir biçimde ilerler.7

Benzer şekilde mikrodoz düzeyinde psikedelik kullanan kişilerin deneyimlerinde de farklı yan etkiler yaşandığı tespit edilmiştir. Baş ağrısı ve vücut ısısı değişimi gibi bedensel etkilerin yanında duygusal gelgitler, dikkatsizlik ve uykusuzluk gibi psikolojik yan etkiler de raporlanmıştır.22 LSD’nin tekrarlı kullanımda psikedelik etkisi hızlıca yok olsa da, kronik kullanımda vücudun buna nasıl adapte olacağını öngörmek zor. Hangi etki artacak, hangisi azalacak ve uzun vadede kullanımda ne gibi yeni etkiler ortaya çıkacak kestirmek zor. Bunlara ek olarak kullanıcıların her seferinde aynı saflıkta ve konsantrasyonda, aynı zaman aralıkları ile kullanmama ve doz artışına gitme ihtimalini de göz ardı edemeyiz. Bu etmenleri göz önünde bulundurarak LSD’nin mikrodoz düzeyinde kullanımı sonucunda oluşabilecek değişken toleransın etkileri daha ciddi biçimde incelenmeli.

Tüm bu faktörlere rağmen LSD’nin profesyonel kliniklerde süpervisor yardımı ile sağlık riski oluşturmayacak şekilde kullanılabileceği ve terapötik etkilerinden faydalanabileceği unutulmamalı.23,24 Uzun vadede tekrarlı LSD kullanımına ait bilimsel bulgular ise yeni yeni oluşmakta. LSD’nin yaratacağı kısa süreli tolerans 5-HT2A ve glutamat alıcılarının ekspresyonunda azalmaya yol açabilir. Uzun vadede ise doza, kullanım aralığına ve kullanım süresine bağlı olarak değişken adaptasyonlara sebep olabilir.25 Psikedeliklerin sık veya düzenli kullanımı sonucunda oluşabilecek faydaları ve zararları inceleyen daha çok bilimsel bulguya ihtiyaç var. Gelecekteki çalışmaların psikedeliklerin sadece beyindeki değil, ilgili alıcıları yüksek oranda bulunduran diğer organlar üzerinde ilerlemesi psikedeliklerin bilimsel dünyasına büyük katkı sağlayacaktır.

Bu blog gönderisinin çevirisine gönüllüler katkıda bulunmuş ve gözden geçirmişlerdir. Çeviriye katkıda bulunan gönüllüler MIND Foundation’ı temsil etmemektedir. Eğer çeviride hata veya tutarsızlık bulursanız, veya net olmayan bir şey varsa, lütfen bize bildirin – her türlü düzeltme için teşekkür ederiz. (mailto:[email protected]) Eğer dil becerilerinizi geliştirmek istiyorsanız, lütfen aynı bağlantıya yazın ve blog yazısı çevirmenlerine sizde katılın!

Ayrintili Bilgi İçin

Referanslar

  1. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. Lancet. 2007;369(9566):1047-53.

  2. https://www.gq.com/story/micro-dosing-lsd

  3. https://www.independent.co.uk/life-style/gadgets-and-tech/features/lsd-microdosing-trending-silicon-valley-can-it-actually-make-you-more-creative-a7580881.html

  4. Fadiman J. The psychedelic explorer’s guide: Safe, therapeutic, and sacred journeys: Simon and Schuster; 2011.

  5. Passie T. The Science of Microdosing Psychedelics. London: Psychedelic Press; 2019.

  6. Meyer JS, Quenzer LF. Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior. New York: Oxford University Press; 2018.

  7. Buchborn T, Grecksch G, Dieterich DC, Höllt V. Tolerance to Lysergic Acid Diethylamide: Overview, Correlates, and Clinical Implications. In: Preedy V, editor. Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse. 2. San Diego: Academic Press; 2016. p. 846-58.

  8. Isbell H, Belleville R, Fraser H, Wikler A, Logan C. Studies on lysergic acid diethylamide (LSD-25). I. Effects in former morphine addicts and development of tolerance during chronic intoxication. AMA Arch Neurol Psychiary. 1956;76:468-78.

  9. Andrade R, Weber ET. Htr2a gene and 5-HT2A receptor expression in the cerebral cortex studied using genetically modified mice. Front Neurosci. 2010;4:36.

  10. Aru J, Suzuki M, Larkum ME. Cellular mechanisms of conscious processing. Trends Cogn Sci. 2020.

  11. Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin and hallucinogens. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2):16S-23S.

  12. Muschamp JW, Regina MJ, Hull EM, Winter JC, Rabin RA. Lysergic acid diethylamide and [−]-2,5-dimethoxy-4-methylamphetamine increase extracellular glutamate in rat prefrontal cortex. Brain Res. 2004;1023(1):134-40.

  13. Buckholtz NS, Zhou DF, Freedman DX, Potter WZ. Lysergic acid diethylamide (LSD) administration selectively downregulates serotonin2 receptors in rat brain. Neuropsychopharmacology. 1990;3(2):137-48.

  14. Gresch PJ, Smith RL, Barrett RJ, Sanders-Bush E. Behavioral Tolerance to Lysergic Acid Diethylamide is Associated with Reduced Serotonin-2A Receptor Signaling in Rat Cortex. Neuropsychopharmacology. 2005;30(9):1693-702.

  15. Gray JA, Roth BL. Paradoxical trafficking and regulation of 5-HT2A receptors by agonists and antagonists. Brain Res Bull. 2001;56(5):441-51.

  16. Buchborn T, Schröder H, Dieterich DC, Grecksch G, Höllt V. Tolerance to LSD and DOB induced shaking behaviour: differential adaptations of frontocortical 5-HT2A and glutamate receptor binding sites. Behav Brain Res. 2015;281:62-8.

  17. Nichols DE, Grob CS. Is LSD toxic? Forensic Sci Int. 2018;284:141-5.

  18. Holze F, Liechti ME, Hutten NR, Mason NL, Dolder PC, Theunissen EL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lysergic acid diethylamide microdoses in healthy participants. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(3):658-66.

  19. Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, Dyssegaard A, Stenbæk DS, Kristiansen S, et al. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology. 2019;44(7):1328-34.

  20. Bershad AK, Schepers ST, Bremmer MP, Lee R, de Wit H. Acute subjective and behavioral effects of microdoses of lysergic acid diethylamide in healthy human volunteers. Biol Psychiatry. 2019;86(10):792-800.

  21. Buchborn T. Verhaltens-und molekularbiologische Untersuchungen zur Grundlage der Toleranz gegenüber serotonergen Halluzinogenen: Dissertation. OvGU; 2020.

  22. Ona G, Bouso JC. Potential safety, benefits, and influence of the placebo effect in microdosing psychedelic drugs: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2020; 119: 194-203.

  23. Buchborn T, Schröder H, Höllt V, Grecksch G. Repeated lysergic acid diethylamide in an animal model of depression: normalisation of learning behaviour and hippocampal serotonin 5-HT2 signalling. J Psychopharmacol. 2014;28(6):545-52.

  24. Family N, Maillet EL, Williams LT, Krediet E, Carhart-Harris RL, Williams TM, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide (LSD) in healthy older volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2020;237(3):841-53.

  25. Martin DA, Marona-Lewicka D, Nichols DE, Nichols CD. Chronic LSD alters gene expression profiles in the mPFC relevant to schizophrenia. Neuropharmacology. 2014;83:1-8.

Back