Tradus de Elena Boldor, editat de Patricia Iacob
Printre țintele potențiale ale psihedelicelor în bolile neurodegenerative, neuroinflamația ar putea fi cea mai promițătoare. Cercetătorii din domeniul psihedelicelor adună tot mai multe informații despre modul în care acești compuși modulează diferite procese inflamatorii.
Există tot mai multe dovezi că medicamentele psihedelice precum LSD, psilocibina și DMT pot fi utilizate cu succes ca tratamente pentru tulburările de dispoziție, cum ar fi anxietatea și depresia. Dincolo de beneficiile psihologice, înțelegerea mecanismelor lor de acțiune fiziologice, inclusiv efectele pozitive asupra neuroinflamației și a neuroplasticității, a inspirat un nou val de cercetare. Cercetătorii investighează acum dacă terapiile psihedelice pot fi administrate la scară mai largă, tratând nu doar tulburările de dispoziție, ci și afecțiunile neurodegenerative, cum ar fi demența și boala Alzheimer. Vor inaugura psihedelicele o eră mai plină de speranță pentru pacienții cu afecțiuni neurodegenerative? Există doar două studii în curs de desfășurare care explorează utilizarea psihedelicelor pentru tratamentul bolii Alzheimer, iar acest articol trece în revistă raționamentul din spatele acestora.
Cu peste 30 de milioane de cazuri la nivel global, boala Alzheimer (BA) este una dintre principalele cauze ale declinului cognitiv din lume. Boala provoacă pierderi celulare și de conectivitate în creier, iar progresia acesteia duce la pierderea unor abilități mintale importante, inclusiv memoria de lucru, atenția, capacitatea de planificare și autocontrolul.1 Cauzele bolii Alzheimer sunt complexe și multiple. S-a constatat că există o corelație între anumite variante genetice specifice și aceasta, dar acestea nu pot explica toate cazurile de boală din populație. În afara mutațiilor, au fost identificați ca factori de risc cei legați de stilul de viață, inclusiv dietele bogate în alimente procesate, inactivitatea fizică, fumatul și consumul de alcool, precum și izolarea socială.2
Boala Alzheimer a fost legată cauzal de agregarea patologică a proteinelor care se aglomerează în plăci între celulele nervoase (proteina amiloid-ß sau Aß) sau se răsucesc în fibre sau „încrengături neurofibrilare” în interiorul celulei (proteina tau). Depunerea anormală a acestor proteine este deosebit de pronunțată în hipocampus (unul din centrele principale de memorie a creierului), precum și în cortex și creierul anterior bazal.3 Modul specific prin care aceste molecule determină procesele neurodegenerative încă nu a fost stabilit cu exactitate. Până în prezent, se poate spune că plăcile și încrengăturile excesive pot determina moartea celulelară prin perturbarea funcționării celulare de bază, cum ar fi răspunsul la stres sau transportul nutrienților.4,5
Ipoteza colinergică – ideea că boala Alzheimer este cauzată de disfuncția semnalizării neuronale prin intermediul neurotransmițătorului acetilcolină (ACh) – a fost mult timp paradigma primară în dezvoltarea tratamentelor pentru boala Alzheimer.3 Într-adevăr, celulele cerebrale ale pacienților cu Alzheimer produc mai puțin din acest neurotransmițător, cauzând moartea neuronilor colinergici (care conțin ACh).6 Majoritatea medicamentelor aprobate clinic pentru Alzheimer funcționează prin oprirea degradării ACh și, deși s-au dovedit a fi eficiente pentru îmbunătățirea funcției cognitive, acestea nu pot opri complet declinul.6,7
Ipoteza colinergică nu abordează cauzele care stau la baza bolii Alzheimer – plăcile Aß sau încrengăturile neurofibrilare ale proteinei tau. În prezent, nu există niciun medicament aprobat care vizează aceste structuri, deși multe se află în teste clinice sau sunt în curs de examinare.7 Cu toate acestea, oamenii de știință explorează și alte opțiuni: mulți se concentrează acum pe tratarea inflamației cronice a creierului și a stresului celular.8
Un mod recent popularizat de a privi boala Alzheimer, precum și alte boli neurodegenerative, cum ar fi Parkinson sau scleroza multiplă, este ca boală produsă de inflamația cronică. În ultimul deceniu, a devenit clar că creierul pacienților cu Alzheimer prezintă un răspuns inflamator susținut.9 Agenții principali ai acestui răspuns sunt microgliile. Acestea sunt celulele mobile ,„mai curate” ale creierului care cercetează în mod constant creierul în căutarea oricărui semn de celule deteriorate, de agenți infecțioși sau chiar de plăci precum cele formate de Aß. Când întâmpină astfel de amenințări, acestea scapă de ele prin ingerarea și degradarea lor. Pe lângă faptul că „mănâncă” materialul ce promovează inflamația, acestea secretă, de asemenea, multe substanțe chimice diferite, care servesc drept semnale inflamatorii pentru restul sistemului imunitar și atrag mai multe celule mai curate către locurile cu plăci.
Inflamația din creier înrăutățește practic fiecare aspect al bolii Alzheimer, inclusiv patogeneza sa.9 Unele dintre moleculele secretate de microglii provoacă modificări chimice ale proteinei tau și agravează încrengăturile neurofibrilare. Iar Aß este inextricabil legată de răspunsul imun: în timpul îmbătrânirii sănătoase, aceasta contribuie la răspunsuri inflamatorii nepatologice, iar apoi este eliminată de microglii. La pacienții cu Alzheimer, se produce mai mult Aß – posibil din cauza mai multor inflamații la nivelul creierului încă de la început – și microgliile devin mai puțin capabile să o elimine. Inflamația agraveazăm de asemenea, simptomele și progresia bolii Alzheimer: afectează învățarea și memoria și reduce plasticitatea sinaptică (capacitatea neuronilor de a-și modifica conexiunile).10
Cercetările în domeniul bolii Alzheimer s-au concentrat în principal asupra rolului sistemului acetilcolinei, deoarece o bună parte din progresia bolii poate fi atribuită pierderii semnalizării acetilcolinei și morții neuronilor colinergici. Dar contează și alți neurotransmițători?
În prezent, devine din ce în ce mai evident că schimbările în semnalizarea serotoninei ar putea agrava deficitele colinergice în evoluția bolii Alzheimer.8Serotonina este unul dintre cei mai abundenți neurotransmițători din creier și se găsește în neuronii localizați, alături de neuronii colinergici, în cortex și hipocamp, unde se crede că își reglează reciproc funcțiile. În trunchiul cerebral, pacienții cu Alzheimer prezintă o pierdere majoră a neuronilor serotoninergici, corespunzătoare unei evoluții mai severe a bolii.11 Mai mult, s-a demonstrat că antidepresivele ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), care modulează cantitatea de serotonină disponibilă în creier, diminuează simptomele tulburării de memorie în bolile neurodegenerative, precum și răspunsurile inflamatorii mediate de microglii.12, 13
Cercetări recente au arătat că psihedelicele clasice, precum LSD-ul și psilocibina, pot fi eficiente în tratamentul depresiei și anxietății.14 În prezent, există mai multe studii clinice în curs de desfășurare care testează LSD-ul și psilocibina, precum și DMT-ul și ayahuasca (o infuzie care conține DMT) ca tratamente pentru aceste afecțiuni psihiatrice, dar și altele. La fel ca ISRS-urile, psihedelicele sunt medicamente serotoninergice, ceea ce înseamnă că își exercită efectele afectând în primul rând sistemul serotoninei. Cu toate acestea, ambele clase de medicamente fac mai mult în creier decât să schimbe semnalizarea serotoninergică. Cercetări ample pe culturi celulare și animale au arătat că agoniștii 5HT-2A (compuși care interacționează cu receptorul serotoninei 5HT-2A, printre care se numără, în mod proeminent, LSD-ul și psilocibina) au efecte antiinflamatorii.15 La om, un studiu recent a arătat că dozele mici de LSD cresc nivelurile plasmatice de BDNF, o moleculă implicată în neuroplasticitate.16 Înseamnă că psihedelicele ar putea fi la fel de eficiente ca ISRS-urile în tratamentul simptomelor bolii Alzheimer, atât la nivel psihologic, cât și fiziologic?14 De vreme ce tratamentul cu ISRS conduce adesea la efecte secundare negative (inclusiv oboseală cronică, creștere în greutare și disfuncții sexuale),17 ce ar însemna dacă ar exista un grup de medicamente care acționează în mod similar asupra sistemului serotoninei, dar cu mai puține efecte secundare acute?18
În ultimul deceniu, s-au acumulat dovezi că medicamentele psihedelice ar putea avea efecte fiziologice pozitive. Nu a durat mult până când descoperirea efectelor antiinflamatorii ale agoniștilor 5HT-2A15 a inspirat cercetătorii să examineze compușii psihedelici ca potențiale medicamente împotriva neurodegenerării. Începând din 2021, există două studii în curs de desfășurare care sondează potențialul psihedelicelor în boala Alzheimer și în cazurile de deficiență cognitivă ușoară.
Eleusis, o companie care cercetează beneficiile terapeutice ale psihedelicelor, efectuează în prezent un studiu clinic care investighează efectele LSD-ului în doze mici (,„microdozare”) la pacienții cu Alzheimer. Aceștia se bazează pe rezultatele publicate recent ale unui studiu aflat în faza I în care au demonstrat că microdozarea repetată (21 de zile non-consecutive) este bine tolerată, cu efecte adverse minime la voluntarii sănătoși.19 Aceste descoperiri au permis ca Eleusis să treacă la faza a II-a, unde se examinează efectele microdozelor de LSD asupra pacienților cu Alzheimer.
În SUA, Universitatea Johns Hopkins a fost una din instituțiile de pionierat în cercetarea terapiilor psihedelice pentru afecțiunile mintale. Centrul lor de Cercetare Psihedelică și a Conștiinței a inițiat recent un studiu care investighează dacă terapia asistată de psihedelice poate ajuta la tratarea depresiei la persoanele cu Alzheimer – o tulburare care apare frecvent împreună cu boala, estimându-se că ar afecta aproape 40% dintre pacienții cu Alzheimer.1 Cu toate acestea, știind că psihedelicele au efecte pozitive asupra neuroplasticității și neuroinflamației, ar putea acestea să ajute mai mult decât doar în depresie?
Eleusis a publicat recent cărți albe (eng. white papers) care detaliază contextul științific al cercetării lor în curs de desfășurare asupra LSD-ului pentru tratarea bolii Alzheimer. Cam în aceeași perioadă, a fost publicată o analiză (eng. review paper) în Frontiers in Synaptic Neuroscience („Frontiere în neuroștiința sinaptică” – n.trad.), care explică de ce cercetătorii au devenit interesați de psihedelice ca mijloc de tratare a bolilor neurodegenerative.20 Care este raționamentul lor? Principalele mecanisme sugerate de ambele grupuri de cercetători pot fi grupate în trei categorii principale.
Psihedelicele reduc inflamația din creier. Agoniștii receptorului 5HT-2A acționează ca agenți antiinflamatori puternici, în principal prin reducerea stresului celular și modularea activității moleculelor proinflamatorii, cum ar fi cele secretate de microglii (deși cercetarea directă asupra microgliilor nu a fost încă efectuată).20,21
Psihedelicele ar putea afecta neurogeneza și neuroplasticitatea. Pierderea neuronilor și a conexiunilor dintre aceștia a fost asociată cu toate simptomele bolii Alzheimer. Nu este clar dacă psihedelicele ar putea inversa sau exacerba unele din aceste procese. În studiile pe șobolani, dozele mari de agoniști 5HT-2A precum psilocibina și LSD inhibă creșterea noilor neuroni în hipocampus (zona cu cea mai mare importanță pentru pierderea neuronilor în Alzheimer).22 Pe de altă parte, un alt studiu pe șobolani a demonstrat că dozele mici inhibă moartea celulară în această regiune a creierului.23 Din cauza aceasta, nu este clar dacă la om efectul net ar fi pozitiv sau negativ. Cu toate acestea, în afară de creșterea neuronală, s-a descoperit că o serie de psihedelice îmbunătățesc conectivitatea neuronală. Studiile efectuate pe culturile de celule umane tratate cu diferiți compuși psihedelici au demonstrat creșterea proiecțiilor care primesc semnale de la alți neuroni (dendrite), precum și un număr crescut de joncțiuni conectorii cu alți neuroni (sinapse).24
Pot psihedelicele îmbunătăți învățarea și memoria? Tratamentele care reduc declinul cognitiv se numără printre prioritățile de intervenție în bolile neurodegenerative. În prezent, niciun studiu nu a demonstrat în mod concludent că agoniștii 5HT-2A pot îmbunătăți semnificativ cogniția, deși datele pe acest subiect sunt limitate. În timp ce mulți utilizatori de psihedelice recurente în doze mici (microdozare) susțin că această practică le îmbunătățește memoria, studiile de până acum nu au găsit niciun beneficiu asupra memoriei al LSD-ului și psilocibinei la aceste doze.19, 25, 26 Cu toate acestea, așa cum subliniază cercetătorii – „În timp ce aceste rezultate contrazic rapoartele privind cogniția îmbunătățită în contextul utilizării recreaționale, trebuie remarcat faptul că nu toate medicamentele farmaceutice care vizează deficiențele cognitive și comportamentale au efecte nootropice [care îmbunătățesc cogniția] asupra participanților sănătoși.”19
Oricât de promițătoare ar fi psihedelicele, nu cunoaștem niciun medicament care să poată regera neuronii morți. Este puțin probabil ca terapiile psihedelice să vindece boala Alzheimer și, deoarece mecanismele lor de acțiune nu sunt direcționate în primul rând către cele mai importante sisteme de patogeneză ale bolii Alzheimer, beneficiile lor fiziologice vor fi probabil limitate. Cu toate acestea, deoarece apar ca excepțional de promițătoare pentru afecțiunile de sănătate mintale, acestea nu trebuie ignorate ca ajutoare potențiale în tratamentul bolilor neurodegenerative și, în special, a comorbidităților psihologice ale acestora. Mai mult, neurodegenerarea și sănătatea mintală pot fi asociate chiar dincolo de depresie ca efect secundar al bolii Alzheimer. S-a demonstrat că antrenamentele de mindfulness sunt benefice pentru sănătatea mintală a pacienților cu Alzheimer în stare incipientă, prin reducerea depresiei și a stresului, dar și pentru sănătatea lor fizică prin reducerea neuroinflamației.27 Multe dintre beneficiile mindfulness-ului pot fi oferite de psihedelice și se consideră că aceste două metode de intervenție se completează bine reciproc.28
Printre potențialele ținte pentru psihedelice în bolile neurodegenerative, neuroinflamația ar putea fi cea mai promițătoare. Cercetătorii din domeniul psihedelicelor adună tot mai multe informații despre modul în care acești compuși modulează diferite procese inflamatorii. Cu timpul, acest lucru le-ar putea permite oamenilor de știință să maximizeze potențialul medicamentelor psihedelice într-o varietate de contexte terapeutice. Această cercetare poate merge în direcția optimizării protocoalelor de dozare în ceea ce privește frecvența și concentrația, dar și în direcția studiilor biochimice care explorează alți compuși și receptori.
Psihedelicele nu se rezumă doar la psilocibină și LSD. Alte molecule, inclusiv unele populare și naturale, cum ar fi DMT-ul, dar și molecule sintetice complet noi, pot juca un rol în viitorul tratament al tulburărilor mintale și al bolilor neurodegenerative. În plus față de efectele sale pozitive asupra sănătății mintale29, proprietățile imunoprotectoare și antiinflamatorii ale DMT-ului au fost sugerate în diferite studii,30 și există indicații că acestea ar fi mediate nu de 5HT-2A, ci de un alt receptor nou, Sigma1. Astfel, în lumea din ce în ce mai bogată a moleculelor psihedelice sintetice, există câteva care ar putea servi drept obiect interesant de cercetare. Unele studii au identificat deja molecule psihedelice cu proprietăți antiinflamatorii mai puternice decât cele ale LSD-ului.15 Altele au reușit să izoleze locația activității antiinflamatorii și să genereze molecule asemănătoare celor psihedelice, care își pierd proprietățile de modificare a conștiinței, păstrându-și în același timp beneficiile fiziologice.31 În viitor, este posibil ca aceste medicamente să fie recunoscute pentru calitățile lor terapeutice atât de psihiatri, cât și de neurologi.
Declinare de responsabilitate: traducerea acestui articol a fost efectuată și revizuită de voluntari. Colaboratorii nu reprezintă MIND Foundation. Dacă întâlniți erori, incoerențe textuale sau orice fel de ambiguitate în traducere, vă rugăm să ne scrieți; vă suntem recunoscători pentru orice îmbunătățire. Dacă doriți să vă folosiți competențele lingvistice pentru a ne ajuta, puteți folosi de asemenea link-ul pentru a face parte din Blog Translation Group!
Scheltens, P.et al.Alzheimer’s disease.Lancet 388, 505–517 (2016).
Rosenberg, A., Mangialasche, F., Ngandu, T., Solomon, A. & Kivipelto, M. Multidomain Interventions to Prevent Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease, and Dementia: From {FINGER} to {World-Wide} {FINGERS}.J Prev Alzheimers Dis7, 29–36 (2020).
Ferreira-Vieira, T. H., Guimaraes, I. M., Silva, F. R. & Ribeiro, F. M. Alzheimer’s disease: Targeting the Cholinergic System.Curr. Neuropharmacol. 14, 101–115 (2016).
Kadowaki, H.et al.Amyloid beta induces neuronal cell death through {ROS-mediated} {ASK1} activation.Cell Death Differ. 12, 19–24 (2005).
Feinstein, S. C. & Wilson, L. Inability of tau to properly regulate neuronal microtubule dynamics: a loss-of-function mechanism by which tau might mediate neuronal cell death. Biochim. Biophys. Acta1739, 268–279 (2005).
Martorana, A., Esposito, Z. & Koch, G. Beyond the cholinergic hypothesis: do current drugs work in Alzheimer’s disease?CNS Neurosci. Ther.16, 235–245 (2010).
Fish, P. v, Steadman, D., Bayle, E. D. & Whiting, P. New approaches for the treatment of Alzheimer’s disease.Bioorg. Med. Chem. Lett.29, 125–133 (2019).
Kandimalla, R. & Reddy, P. H. Therapeutics of Neurotransmitters in Alzheimer’s Disease.J. Alzheimers. Dis. 57, 1049–1069 (2017).
Kinney, J. W.et al.Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimers. Dement. 4, 575–590 (2018).
Mancini, A.et al.Hippocampal neuroplasticity and inflammation: relevance for multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders2, 1–12 (2017).
Rodriguez, J. J., Noristani, H. N. & Verkhratsky, A. The serotonergic system in ageing and Alzheimer’s disease. Progress in Neurobiologyvol. 99 15–41 (2012).
Ma, J.et al.Fluoxetine attenuates the impairment of spatial learning ability and prevents neuron loss in middle-aged {APPswe/PSEN1dE9} double transgenic Alzheimer’s disease mice.Oncotarget 8, 27676–27692 (2017).
Zhang, Q.et al.Citalopram restores short-term memory deficit and non-cognitive behaviors in {APP/PS1} mice while halting the advance of Alzheimer’s disease-like pathology.Neuropharmacology 131, 475–486 (2018).
Muttoni, S., Ardissino, M. & John, C. Classical psychedelics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review.J. Affect. Disord.258, 11–24 (2019).
Flanagan, T. W. & Nichols, C. D. Psychedelics as anti-inflammatory agents. Int. Rev. Psychiatry30, 363–375 (2018).
Hutten, N. R. P. W.et al. Low Doses of {LSD} Acutely Increase {BDNF} Blood Plasma Levels in Healthy Volunteers.ACS Pharmacol. Transl. Sci.(2020).
Cascade, E., Kalali, A. H. & Kennedy, S. H. {Real-World} Data on {SSRI} Antidepressant Side Effects.Psychiatry 6, 16–18 (2009).
Carhart-Harris, R.et al.Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression.New England Journal of Medicine384, 1402–1411 (2021).
Family, N.et al.Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide ({LSD}) in healthy older volunteers.Psychopharmacology 237, 841–853 (2020).
Vann Jones, S. A. & O’Kelly, A. Psychedelics as a Treatment for Alzheimer’s Disease Dementia.Front. Synaptic Neurosci. 12, 34 (2020).
Szabo, A. Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities.Front. Immunol. 6, 358 (2015).
Catlow, B. J., Song, S., Paredes, D. A., Kirstein, C. L. & Sanchez-Ramos, J. Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning.Exp. Brain Res. 228, 481–491 (2013).
Shahidi, S., Hashemi-Firouzi, N., Afshar, S., Asl, S. S. & Komaki, A. Protective Effects of {5-HT1A} Receptor Inhibition and {5-HT2A} Receptor Stimulation Against {Streptozotocin-Induced} Apoptosis in the Hippocampus.Malays. J. Med. Sci. 26, 40–51 (2019).
Ly, C.et al.Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity.Cell Rep .23, 3170–3182 (2018).
Hutten, N. R. P. W.et al.Mood and cognition after administration of low {LSD} doses in healthy volunteers: A placebo controlled dose-effect finding study. Eur. Neuropsychopharmacol.(2020).
Szigeti, B.et al.Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing.Elife 10, (2021).
Larouche, E., Hudon, C. & Goulet, S. Potential benefits of mindfulness-based interventions in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: an interdisciplinary perspective.Behav. Brain Res .276, 199–212 (2015).
Heuschkel, K. & Kuypers, K. P. C. Depression, Mindfulness, and Psilocybin: Possible Complementary Effects of Mindfulness Meditation and Psilocybin in the Treatment of Depression. A Review.Front. Psychiatry 11, 224 (2020).
Palhano-Fontes, F.et al. Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled trial.Psychol. Med. 49, 655–663 (2019).
Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic {N,N-dimethyltryptamine} and {5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine} modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells.PLoS One 9, e106533 (2014).
Flanagan, T. W.et al.{Structure–Activity} Relationship Analysis of Psychedelics in a Rat Model of Asthma Reveals the {Anti-Inflammatory} Pharmacophore.ACS Pharmacol. Transl. Sci. (2020).