Ketamina – O Nouă Speranță Pentru Depresie

Declinare de responsabilitate: traducerea acestui articol a fost efectuată și revizuită de voluntari. Colaboratorii nu reprezintă MIND Foundation. Dacă întâlniți erori, incoerențe textuale sau orice fel de ambiguitate în traducere, vă rugăm să ne scrieți; vă suntem recunoscători pentru orice îmbunătățire. Dacă doriți să vă folosiți competențele lingvistice pentru a ne ajuta, puteți folosi de asemenea link-ul pentru a face parte din Blog Translation Group!

NAȘTEREA UNUI ANESTEZIC

În 1962, Calvin Stevens, un chimist din cadrul companiei farmaceutice Parke-Davis, a sintetizat un anestezic care ar avea mai puține efecte adverse decât fenciclidina (PCP), compusul folosit anterior. El și-a numit creația CI-581.

La scurt timp după aceea, medicul Edward Domino a administrat CI-581 unor subiecți umani: deținuții de la închisoarea Jackson din Michigan. Folosind doze sub-anestezice, el spera să descrie efectele compusului asupra conștiinței umane. CI-581 s-a dovedit a provoca în mod repetat experiențe extracorporale sau stări în care mintea pare a se disocia de corp. Soția lui Domino a sugerat ca medicamentul să fie clasificat drept anestezic disociativ, iar CI-581, ulterior denumit ketamină, a fost adăugat la materia medica de către FDA în 1970.

Efectele dependente de doză ale ketaminei – disociere la doze mici și anestezia la doze mari – nu se bucură de același interes științific. Pe de o parte, profilul de siguranță favorabil pentru funcțiile vitale în timpul anesteziei a propulsat ketamina în galeria celebrităților medicale, făcând-o „medicament esențial”, declarat astfel de OMS încă din 1985. Pe de altă parte , fenomenologia comună a psihedelicelor clasice și a ketaminei în doze mici, inclusiv o tendință înspre „pierderea ego-ului”, a atras utilizatori recreaționali. Una dintre cele mai faimoase personalități ale scenei psihedelice, John Lilly, a fost foarte dependent de această substanță timp de ani de zile. Parțial datorită acestor motive, disocierea minte-corp indusă de dozele mici de ketamină a invocat o imagine de „drog murdar” încă de la începuturile  ei psihedelice.

Ketamina a fost recent identificată ca un antidepresiv posibil revoluționar, însă nu este  deloc clar cum funcționează. Este posibil ca „efectul secundar” disociativ să constituie explicația, conducând la o călătorie lăuntrică ce poate fi atât extatică, cât și înspăimântătoare, unii considerând că ambele stări  pot fi utile din punct de vedere clinic.  De exemplu, un pacient deprimat  s-ar putea confrunta cu traumele care au dus la dezvoltarea boliisale , urmat de o  etapă de regăsire.a sensului în viață.

Cu toate acestea, mulți cercetători urmează o cale diferită și sunt convinși că efectele antidepresive ale ketaminei se disting de experiența psihoactivă pe care aceasta o induce. În schimb, acestea ar putea fi ascunse adânc în căile celulare ale creierului, dintre care unele nu au fost încă descrise în totalitate.

Pentru a ține pasul cu noile perspective generate , această analiză succintă oferă o descriere a celor mai importante lucrări recente asupra utilizării ketaminei în psihiatrie și își propune să le integreze în imaginea de ansamblu a medicamentelor psihedelice pentru depresie.

DIAGNOSTICAREA DEPRESIEI

Depresia constă în mai mult decât a fi doar trist. Numită și tulburare depresivă majoră, aceasta este o boală psihică devastatoare și principala cauză de invaliditate la nivel global, afectând peste 300 de milioane de persoane.

În Occident, depresia este diagnosticată de psihiatri pe baza unuia dintre cele două manuale disponibile: Manualul de diagnostic și statistică a tulburărilor mintale (DSM) în Statele Unite sau Clasificarea internațională a bolilor (ICD) în Europa. Criteriile clinice ale DSM-ului pentru diagnosticarea depresiei pornesc de la o dispoziție depresivă sau o pierdere a interesului sau a plăcerii în activitățile zilnice, pentru mai mult de două săptămâni. Simptomele suplimentareimplică afectarea funcției sociale, profesionale și educaționale. . Criteriile ICD 10 sunt similare și împărțite în trei simptome principale: dispoziție depresivă, pierderea interesului și pierderea energiei. Cel puțin două dintre acestea trebuie să fie prezente timp de cel puțin două săptămâni. Alte simptome sunt, de asemenea, frecvente, inclusiv dificultăți de concentrare, stimă de sine scăzută, sentimente de vinovăție și tulburări de somn și de apetit.

Depresia poate fi tratată farmacologic și non-farmacologic, prin ambele abordări urmărindu-se ca pacientul să fie ajutat pentru a recăpăta un sens stabil de control cognitiv și emoțional. Mă voi concentra asupra opțiunilor de tratament farmacologice și asupra numeroaselor obstacole care trebuie depășite pentru a trata cu succes depresia .

PUNCTE MOARTE CLINICE

Cu toate că DSMși ICD au reprezentat standardul de aur timp de decenii, acestea au fost din ce în ce mai criticate pentru modul pur descriptiv prin care descriu simptomele subiective ale unei tulburări complexe. Luați  în considerare ghinionul de a fi concediat brusc de la locul de muncă sau chiar  de a vă confrunta cu  moartea unei persoane iubite. Ambele evenimente ar putea conduce la o stare mentală care îndeplinește, din punct de vedere tehnic, criteriile pentru depresia clinică. Însă, dacă vi se oferă suficient timp, este posibil să vă reveniți și, probabil, fără asistență profesională sau medicamentoasă.

Din cauza acestui punct mort din criteriile noastre de diagnostic, unii clinicieni propun ca mecanismele (neuro)biologice care stau la baza depresiei să completeze DSM-ul și ICD-ul. Mai mult, criteriile de diagnostic ar trebui încadrate în contextul fondului lor cultural, întrucât unele simptome ale depresiei pot să nu fie considerate patologice de către toate societățile. Acest lucru ar facilita o distincție mai fină între subclasele deja existente, dar câteodată neclare, ale tulburării depresive majore.

PROMISIUNILE TRECUTULUI

O evaluare biologică a depresiei ar furniza informații valoroase  despre etiologia în mare parte inexplicabilă a depresiei, precum și noi idei de tratament. În publicația lor bine documentată despre dezvoltarea medicamentelor antidepresive¹, Vitor Pereira și Vinicius Hiroaki-Sato pledează pentru o căutare rațională și bazată pe dovezi a intervențiilor farmacologice împotriva depresiei. Acest lucru ar părea  de la sine înțeles într-un domeniu bazat pe știință precum psihiatria clinică. Cu toate acestea, aplicarea istorică a antidepresivelor a căzut victimă accentului exagerat pus pe observațiile clinice și a eșecului de a recunoaște noile teorii.

Majoritatea antidepresivelor de pe piața acuală sporesc concentrația activă a neurotransmițătorilor serotonină (5-hidroxitriptamină, 5-HT) și/sau norepinefrină (NE)  din creier, molecule ce aparțin clasei chimice a monoaminelor. Descoperirea întâmplătoare care a condus la așa-numita „ ipoteză monoamină a depresiei” a avut loc când pacienții cărora li s-a administrat rezerpină, un medicament folosit în tratarea hipertensiunii arteriale, au dezvoltat în mod misterios simptome de depresie. Rezerpina scăzuse cantitatea de 5-HT și NE din sinapse prin stimularea unei enzime numită monoaminooxidază (MAO), care descompune acești neurotransmițători. În schimb, pacienții cu tuberculoză care au primit iproniazidă – care inhibă MAO – au experimentat stări de spirit ridicate.

La scurt timp după aceste descoperiri, inhibitorii MAO („IMAO”) au devenit primii agenți farmacologici de pe piață folosiți în tratarea depresiei. Cu toate acestea, a apărut o mare problemă: IMAOnu erau suficient de eficienți și pacienții care le primeau sufereau de efecte secundare serioase, precum modificări periculoase ale tensiunii arteriale, transpirație excesivă, tulburări de somn, creștere în greutate și criză hipertensivă. Prin urmare, de-a lungul anilor, medicii au devenit reticenți în a prescrie IMAO. Antidepresivele triciclice, generația ce a urmat IMAO, au avut în cele din urmă aceeași soartă..

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei („ISRS”)m bine cunoscuți și răspândiți în prezent, au fost primele antidepresive care au urmat un design rațional al medicamentului , fluoxetina devenind primul ISRS care a ajuns pe piața americană în 1988. Cu toate acestea, și prescripțiile de ISRS eșuează frecvent în a restabili complet homeostazia psihologică a pacienților. Aproximativ o treime dintre pacienți nu răspund deloc la acest tratament, iar intervalul de la prima doză până la ameliorarea clinică poate dura până la câteva săptămâni, , impunând o povară psihologică suplimentară asupra pacientului. .

SPERANȚE PENTRU VIITOR

O descoperire potențial revoluționară a apărut la începutul acestui mileniu. Robert Berman și colegii săi au raportat că o singură doză sub-anestezică (o.5 mg/kg) de ketamină intravenoasă a provocat un răspuns antidepresiv aproape imediat la pacienți, care a durat câteva zile. Numeroase studii ulterioare au confirmat și au extins acest rezultat. Tratamentele cu ketamină au părut deosebit de promițătoare pentru pacienții cu depresie severă și cu ideație suicidară și a fost, de asemenea,  deosebit de utilă pentru pacienți care fuseseră tratați fără succes cu două serii de ISRS-uri, așa-zișii „non-receptivi”.

Ce a făcut comunitatea științifică cu aceste rezultate? Se știa că schema de tratament cu ketamină a lui Berman era însoțită de efecte disociative ușoare. Însă oamenii de știință s-au preocupat mai mult cu faptul că ketamina nu alterează nivelurile de 5-HT sau NE, ci afectează mai degrabă sistemele de neurotransmițători glutamatergici, sugerând că știința ar avea nevoie de o schimbare de paradigmă privitor la modul în care judecă etiologia depresiei. Cercetările recente s-au centrat în mare măsură pe interacțiunile ketaminei cu căile glutamate, încercând să extragă un biomarker care i-ar putea ajuta pe clinicieni să explice și să trateze depresia la scară mai largă.

Efectul disociativ al ketaminei, pe de altă parte, a fost în mare parte ignorat sau văzut ca efect secundar nedorit. Cu alte cuvinte, la fel ca în cazul dezvoltăriiISRS-urilor nesatisfăcătoare , cercetarea ketaminei a început ca o investigație a fundamentelor moleculare. Totuși, unii oameni de știință se întreabă dacă această experiență este într-adevăr importantă pentru beneficiile terapeutice ale ketaminei.

O NOUĂ BIOLOGIE A DEPRESIEI

În martie 2018, Panos Zanos și Ted Gould au prezentat un rezumat detaliat^2,3 al mecanismelor antidepresive propuse de ketamină. Considerând că proprietățile disociative ale ketaminei sunt diferite de efectele sale antidepresive, ei susțin că, cheia înțelegerii eficienței ketaminei provine din neuroplasticitatea îmbunătățită: Ketamina întărește conexiunile neuronale existente și facilitează creșterea de noi sinapse. Reușește să facă acest lucru prin activitatea sa pronunțată ca antagonist necompetitiv al unui anumit receptor glutamatergic, receptorul NMDA. În „ipoteza dezinhibării”, activitatea ketaminei la receptorii NMDA stimulează producția de proteine, dând naștere în cele din urmă la noi conexiuni sinaptice.

Pe lângă ipoteza dezinhibării, există numeroase alte teorii privitoare la acțiunea ketaminei care ajung la același rezultat. Una dintre acestea privește un metabolit al ketaminei care nu este un antagonist NMDA, ci un agonist AMPA (AMPA este un alt receptor glutamat). Acest metabolit are proprietăți antidepresive, dar nu disociative în modelele de depresie la șoareci, stimulând și mai mult convingerea autorilor că proprietățile psihoactive ale ketaminei sunt irelevante pentru efectele sale antidepresive. Cu toate acestea, problema transpunerii rezultatelor studiilor pe animale la oameni, în special când este vorba de tulburări mintale, este un factor important.

DE LA CELULĂ LA CREIER

Dacă neuroplasticitatea joacă un rol crucial în proprietățile antidepresive ale ketaminei, cum ar putea stabilirea de noi conexiuni neuronale să ajute pacienții suferind de depresie? O speculație este că mai multe conexiuni neuronale îi permit creierului să dobândească mai multă flexibilitate cognitivă.

Unul dintre simptomele tipice ale depresiei este că pacienții experimentează  o buclă aparent inevitabilă de gânduri ce gravitează în jurul propriei inferiorități, o stare mintală numită ruminație. Ruminația a fost asociată cu așa-zisa rețea de mod implicit a creierului (eng. „default mode network”, „RMIC”), definită ca fiind setul de structuri care sunt cele mai active atunci când nu suntem implicați într-o sarcină specifică.⁶ Spre exemplu, RMIC este activă atunci când ne gândim la noi înșine. În ruminația depresivă, aceasta este rigidă din punct de vedere funcțional, păstrând o tendință spre un tipar de gândire negativ despre sine. La puțin timp după ce ketamina intră în creierul depresiv – așa spune teoria – creșterea neuroplasticității îi permite RMIC să se conecteze cu  alte zone cerebrale.⁷ Dinamica  generală acreierului devine mult mai puțin rigidă, iar corelația cognitivă a acestui fapt poate fi că pacienții dezvoltă o perspectivă mai puțin negativă asupra lor înșiși.

Să facem un pas înainte.. Tocmai am trecut de la efectul molecular, unicelular al ketaminei la nivelul sistemelor, la conectomul general al creierului. Dincolo de asta, experiența subiectivă indusă de ketamină ar putea juca un rol la rândul ei  în tratarea depresiei. Examinarea căilor moleculare prin lucrări de laborator anoste ar putea să nu ofere o imagine de ansamblu a efectelor antidepresive ale ketaminei.

DE LA CREIER LA MINTE

În manuscrisul Ketamine for the Treatment Against Addiction: Evidence and Potential Mechanisms („Ketamina pentru tratamentul adicției: dovezi și mecanism potențiale” – n. trad.), Ezquerra-Romano și colaboratorii menționează Terapia Psihedelică cu Ketamină (TPK) drept model pentru utilizarea experiențelor psihedelice în tratarea depresiei.⁴ Dezvoltată în mare parte de cei doi cercetători ruși, Krupitsky și Grinenko, teoria din spatele TPK este că dozele mari de ketamină facilitează remodelarea convingerilor emoționale asociate cu comportamente problematice, cum ar fi consumul compulsiv de droguri. Schema de tratament a TPK presupune afirmații verbale pozitive despre crearea sensului și a unui scop în viață, precum și  afirmații care devalorizează substanța abuzată.

Multe rapoarte anecdotice din studiile timpurii ale TPK subliniază experiența subiectivă ca aspect important al efectelor sale terapeutice. Motivația de a renunța poate  proveni în special din  experiențele de natură mistică și călătoriile lăuntrice – stări în care pacienților li se oferă oportunitatea de a-și înfrunta cauzele individuale ale depresiei lor prin auto-reflecție, contemplare și navigare prin emoții dificile. Aceste experiențe îi pot ajuta pe pacienți să „treacă printr-un proces cathartic, să-și îmbunătățească relațiile cu lumea și cu alte persoane, să mențină schimbări psihologice pozitive și să-și sporească conștiința de sine și creșterea personală.”⁴

Efectele disociative caracteristice ketaminei pot fi, de asemenea, importante, deși oamenii de știință încă nu au ajuns la un consens. Într-un alt studiu, Marc Niciu și echipa sa  au ajuns la rezultate similare: atât experiențele de de-realizare, cât și cele de depersonalizare au prezis în mod modest efectele antidepresive ale perfuziilor cu ketamină.⁵

VIITORUL KETAMINEI

În lăudatul film Good Will Hunting, psihoterapeutul cu suflet bun jucat de Robin Williams  ține o prelegere profundă despre diferența dintre cunoaștere și experiență:

„DACĂ V-AȘ ÎNTREBA DESPRE ARTĂ, PROBABIL MI-AȚI SPUNE ADEVĂRUL GOL DIN FIECARE CARTE DE ARTĂ SCRISĂ VREODATĂ… DAR AȘ PUTEA SĂ PARIEZ CĂ NU-MI PUTEȚI SPUNE CUM MIROASE ÎN CAPELA SIXTINĂ. NU AȚI STAT NICIODATĂ ACOLO SĂ VĂ UITAȚI LA TAVANUL ACELA FRUMOS… DACĂ VĂ ÎNTREB DESPRE RĂZBOI, PROBABIL ÎMI VEȚI ARUNCA ÎN FAȚĂ SHAKESPEARE: „ÎNCĂ O DATĂ LA LUPTĂ, DRAGI PRIETENI!”. DAR VOI NU AȚI FOST NICIODATĂ ÎN VECINĂTATEA RĂZBOIULUI. NU AȚI ȚINUT NICIODATĂ CAPUL CELUI MAI BUN PRIETEN ÎN POALĂ ȘI NU L-AȚI PRIVIT CUM ÎȘI DĂ ULTIMA SUFLARE. DACĂ VĂ ÎNTREB DESPRE DRAGOSTE, PROBABIL ÎMI CITAȚI UN SONET. DAR NU AȚI PRIVIT NICIODATĂ O FEMEIE ȘI NU AȚI FOST COMPLET VULNERABILI.”

Acest citat încapsulează status quo-ul în care ne aflăm în ceea ce privește cercetarea ketaminei ca un nou antidepresiv. Avem multă literatură despre ketamină , dar ne lipsește înțelepciunea practică și profesională cu privire la experiențele pe care aceasta le poate aduce . În intervențiile farmacologice de astăzi împotriva depresiei, tratarea simptomelor este uneori confundată cu tratarea cauzei.

Psihoterapia a fost întotdeauna o abordare validă pentru tratarea depresiei. Sesiunile urmăresc să ajute pacienții să se deschidă, astfel încât presiunea emoțională adânc îngropată să poată fi eliberată și procesată. În combinație cu ketamina sau cu alte substanțe psihedelice, acest efect poate fi potențat în mod dramatic. În viitorul tratamentului depresiei s-ar putea să vedem că viziunea reducționistă și cea a unui psihoterapeut nu se contrazic – ele se completează reciproc.

Munca noastră în cadrul MIND Foundation se bazează pe donații de la persoane ca tine.

Dacă împărtășești viziunea noastră și dorești să sprijini cercetarea și educația în domeniul psihedelicelor, îți suntem recunoscători pentru orice sumă.

Bibliografie

1. Pereira, V., Hiraoki-Sato, V. (2018). A brief history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine. Acta Neuropsychiatrica; doi: 10.1017/neu.2017.39.
2. Zanos, P., Gould, TD. (2018). Intracellular Signaling Pathways Involved in (S)- and (R)-Ketamine Antidepressant Actions. Biological Psychaitry. 83(1): 2-4; doi: 10.1016/j.biopsych.2017.10.026.
3. Zanos, P., Gould, TD. (2018). Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Biological Psychiatry. 23: 801–811; doi: 10.1038/mp.2017.255.
4. Ezquerra-Romano, I. I., Lawn, W., Krupitsky, E., & Morgan, C. J. A. (2018). Ketamine for the treatment of addiction: Evidence and potential mechanisms. Neuropharmacology; doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.017.
5. Niciu, M., Shovestul, BJ., Jaso, AJ., Farmer, C., Luckenbaugh, DA., Brutsche, NE., Park, LT., Ballard, ED. and Zarate, CA. (2018). Features of Dissociation Differentially Predict Antidepressant Response to Ketamine in Treatment-Resistant Depression. Journal of Affective Disorders; doi: 10.1016/j.jad.2018.02.049.
6. Hamilton JP, Farmer M, Fogelman P, Gotlib IH. Depressive rumination, the default-mode network, and the dark matter of clinical neuroscience. Biological psychiatry. 2015 Aug 15;78(4):224-30.
7. Evans JW, Szczepanik J, Brutsché N, Park LT, Nugent AC, Zarate Jr CA. Default mode connectivity in major depressive disorder measured up to 10 days after ketamine administration. Biological psychiatry. 2018 Oct 15;84(8):582-90.