Como As Substâncias Psicadélicas Podem Alterar A Estrutura Neuronal Para Restabelecer Sinapses Perdidas
Traduzido por João Cardoso
Uma nova classe de drogas – os psicoplastogénicos – poderá ser o arauto de uma nova era no tratamento da depressão.
A depressão, da qual sofrem aproximadamente 350 milhões de pessoas de todas as faixas etárias por todo o mundo, é um dos principais marcos dos tempos modernos. É a perturbação de saúde mental mais comum, causadora de uma série de sintomas, incluindo tristeza prolongada, apatia e anedonia, e sentimentos de culpa ou de baixa autoestima. A depressão profunda pode mesmo levar ao suicídio, e eleva igualmente o risco de morte por outras causas. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, a depressão ocupará o segundo lugar no peso global das doenças em 2020.1 Combatendo os elevados custos sociais a ela associados, a pesquisa médica da depressão enfrenta hoje em dia dois grandes desafios: Ainda não compreendemos na totalidade os mecanismos neurobiológicos subjacentes à depressão, e muitos dos tratamentos disponíveis ou são ineficazes, ou apenas parcialmente eficazes.2
Os Inibidores Selectivos de Recaptação de Serotonina (ISRS) são a classe de antidepressivos mais prescrita. No entanto, apenas 56% a 60% dos doentes reagem a este tipo de terapia.3 Além disso, estes medicamentos começam a actuar apenas cerca de duas a quatro semanas depois, e muitos pacientes assinalam a presença de efeitos secundários como secura na boca, aumento de peso, dores de cabeça, e perda de apetite sexual.4 A falta de terapias eficazes para a depressão deve-se também ao facto de, mesmo após décadas de investigação, não haver ainda consenso acerca das suas causas e quais os mecanismos neurobiológicos afectados.
Ainda assim, uma importante observação da pesquisa básica tem sido a de que a exposição ao stress crónico está associada ao desenvolvimento de depressão. Isto conduziu a mais investigação em busca de terapias eficazes.5,6
Embora reconhecendo as dificuldades em generalizar constatações pré-clínicas no que toca aos seres humanos, experiências em laboratório e com animais podem esclarecer como o stress se repercute no cérebro e nos neurónios a nível individual. Tal pesquisa tem demonstrado que a exposição ao stress pode afectar profundamente a plasticidade estrutural, ou seja, a capacidade dos neurónios para alterarem a sua forma quando estimulados. Na maior parte dos neurónios, a exposição ao stress reduz o número de espinhas dendríticas, os principais pontos de ligação e comunicação dos neurónios (ver Figura 1).
O problema adquire maior complexidade com a observação de que o stress tem um impacto no cérebro de uma forma que é específica à respectiva região.7,8 Na amígdala cerebelosa, um importante centro de processamento das emoções, o stress conduz a um acréscimo de complexidade da morfologia neuronal, em virtude de um aumento do número de sinapses.9 Porém, noutras regiões do cérebro como o hipocampo e o córtex pré-frontal – centros importantes para a tomada de decisões e processamento de memórias declarativas -, o stress reduz a complexidade. Os contactos sinápticos decrescem, um fenómeno conhecido como “despojamento sináptico.”6
Encurraladas pelo sucesso limitado dos actuais tratamentos disponíveis para a depressão, as comunidades médica e científica estão agora a recorrer aos compostos psicadélicos, esperando que estes proclamem uma nova era no tratamento das doenças psiquiátricas. Num pioneiro ensaio clínico, a psilocibina demonstrou aliviar os sintomas da depressão durante pelo menos dois meses.11 Extraordinariamente, estes estudos envolveram pacientes com depressão resistente ao tratamento. Além do mais, a cetamina, atenua os sintomas quase imediatamente, e foi aprovada pela agência federal estado-unidense para a alimentação e medicamentos (US Food and Drug Administration) em 2018, com a designação de “terapia revolucionária” para a depressão.
Recorde-se que o stress leva a alterações na morfologia neural. Poderão os compostos psicadélicos ter a capacidade para inverter tais mudanças, e poderá isto ser vinculado aos seus efeitos terapêuticos? Recentemente, um estudo do laboratório de David Olson na Universidade da Califórnia em Davis, abordou esta questão ao investigar o efeito dos compostos psicadélicos na morfologia neuronal. Investigaram alterações no comprimento e ramificação dendríticos, assim como no número de espinhas e morfologia. Tal como ramos de uma árvore, as dendrites são “ramos” celulares que ampliam o alcance de um dado neurónio e, consequentemente, a sua conectividade (ver Figura 1). Segundo o estudo de Olson, os compostos psicadélicos de classes distintas têm a propriedade de incrementar o número de contactos sinápticos, inaugurando uma nova categorização de substâncias: os psicoplastogénicos.12
O termo “psicoplastogénico” refere-se a compostos com a capacidade para alterar a morfologia dos neurónios, também designados por potenciadores da plasticidade neuronal. No estudo do laboratório de David Olson,12 os autores interrogaram-se se os compostos psicadélicos de diferentes classes (e, portanto, com objectivos farmacológicos distintos) poderiam alterar a morfologia dos neurónios, alterando assim a probabilidade de contacto entre os neurónios. O grupo recorreu a métodos in vitro, o que significou usar culturas de células neuronais vivas de cérebros de ratazanas incubando-as com diferentes concentrações de compostos psicadélicos. Foi demonstrado que LSD-25, MDMA, DMT, cetamina, psilocina (a forma activa da psilocibina), e outros compostos psicadélicos poderiam instigar a alterações no número de contactos sinápticos, bem como na estrutura dos neurónios, aumentando o número e comprimento dos seus ramos dendríticos. Além disso, com base nos resultados obtidos nas experiências in vitro, os investigadores testaram ainda se a DMT poderia também induzir alterações da morfologia neuronal quando injectada num animal vivo. À semelhança dos resultados in vitro, descobriram que a DMT injectada também promoveu um aumento do número de espinhas no córtex pré-frontal dos animais. Este resultado foi acompanhado por alterações na actividade neuronal, demonstradas por registos electrofisiológicos de fatias de cérebro de ratazanas às quais foi administrada DMT.
O mais surpreendente acerca deste estudo é todos os compostos psicadélicos testados terem revelado efeitos psicoplastogénicos semelhantes, apesar de incidirem sobre diferentes classes de receptores. Naturalmente, o grupo de pesquisa prosseguiu com a investigação dos mecanismos subjacentes que promovem estes efeitos psicoplastogénicos. É sobejamente conhecido que certas moléculas mensageiras, os chamados “factores cerebrais”, podem produzir alterações na morfologia neuronal. Destes, o Factor Neurotrófico Derivado do Cérebro (em inglês BDNF, Brain-Derived Neutrofic Factor) é um dos mais estudados. BDNF pertence à família das neurotrofinas dos factores de crescimento, exercendo um papel fundamental na sobrevivência e crescimento neuronais, e na diversificação de novos neurónios e sinapses. Abunda nas regiões cerebrais envolvidas na aprendizagem e cognição superior, tais como o hipocampo e diversas áreas corticais.13 Curiosamente, o exercício físico pode instigar a produção de BDNF e, inversamente, o stress pode perturbá-la.14,15 Neste estudo, os autores descobriram que a inibição da função de BDNF através do bloqueio dos receptores Trk B aos quais se liga extinguiu totalmente os efeitos psicoplastogénicos de compostos como o LSD, a DMT, e a MDMA. Isto sugere que a transmissão de sinal de BDNF pode ser um mecanismo comum subjacente aos efeitos de diferentes compostos psicadélicos na plasticidade estrutural.
Estes resultados são empolgantes, porém permanecia a questão: verificar-se-ia o mesmo efeito psicoplastogénico quando os compostos psicadélicos fossem administrados a animais submetidos a stress? Mais recentemente, um outro estudo lançou luz sobre esta questão.16 Os seus autores aplicaram um protocolo de exposição crónica ao stress, do qual é sabido induzir um comportamento depressivo acompanhado por uma redução das espinhas dendríticas nos neurónios do córtex pré-frontal. Recorrendo à microscopia de dois fotões, acompanharam o comportamento de um subconjunto de espinhas dendríticas no córtex pré-frontal demostrando que algumas delas desapareceram após stress crónico. Curiosamente, uma única dose de antidepressivo de cetamina conseguiu resgatar as espinhas que se tinham perdido devido ao stress crónico. Além disso, os autores demonstraram ainda que a restauração das espinhas perdidas induzida pela cetamina é, de facto, crucial para os efeitos comportamentais do fármaco. Em termos gerais, o tratamento com cetamina restaura as espinhas perdidas e normaliza a actividade dos microcircuitos no córtex pré-frontal, levando à remitência de comportamentos semelhantes à depressão em ratazanas. A figura 1 oferece uma representação gráfica das principais conclusões de ambos os estudos.12,16
Os resultados discutidos acima legitimam outras questões: Será o efeito da cetamina específico da região cerebral? Em caso afirmativo, aumentará a cetamina também a plasticidade estrutural em regiões como o hipocampo e a amígdala cerebelosa? Atendendo a que outros compostos psicadélicos, como a psilocibina e a MDMA, também rapidamente melhoram a depressão, será que estes podem igualmente resgatar as espinhas dendríticas que se perderam devido ao stress crónico?
Figure 1: A brief explanation of relevant cellular neuroanatomical structures. Graphical representation of the major findings from A) Ly and coworkers12 and B) Moda-Sava and coworkers16 – adapted from Beyeler.17
Os estudos discutidos anteriormente sugerem uma outra questão: poderá a plasticidade estrutural acompanhar a experiência psicadélica? Até à data, os métodos de neuroimagiologia utilizados na investigação ao cérebro humano não oferecem resolução suficiente para a visualização de espinhas dendríticas. No entanto, vários estudos analisaram o efeito das substâncias psicadélicas no cérebro utilizando variados métodos de neuroimagiologia. A partir do prolífico trabalho de Carhart-Harris e colaboradores em 2016,18 descobrimos que o LSD altera o fluxo sanguíneo cerebral, a actividade eléctrica e a comunicação de rede e que isto se correlaciona com os seus efeitos subjectivos. Coloca-se assim a questão de saber se a plasticidade estrutural poderá ocorrer num período de tempo que se conjuga com a experiência psicadélica. Uma questão a isto associada é a de saber se esta é responsável pelos efeitos a longo prazo de tal experiência, por vezes denominados de “afterglow”.
A pesquisa básica dos efeitos psicoplastogénicos dos fármacos psicadélicos contribui grandemente para o nosso entendimento da sua actuação sobre o cérebro. Ly et al.12 publicou o primeiro estudo a demonstrar sistematicamente os efeitos de diferentes classes químicas de substâncias psicadélicas no crescimento tanto de dendrites como de espinhas dendríticas, e Moda-Sava et al.16 conseguiu desvendar que a restauração, induzida pela cetamina, das espinhas dendríticas em neurónios do córtex pré-frontal é essencial para os seus efeitos a longo prazo em ratazanas. À medida que o renascimento psicadélico progride, e o interesse e o financiamento crescem,19 espera-se que algumas das questões essenciais acima delineadas sejam abordadas utilizando algoritmos de análise e técnicas de neuroimagiologia mais potentes. A comunidade de investigadores terá igualmente a capacidade de proceder a descobertas importantes acerca dos mecanismos moleculares das substâncias psicadélicas, munindo-se de uma vasta gama de novas tecnologias. Ao combinar engenharia genética e neurociência, poderão compreender melhor o impacto das substâncias psicadélicas na morfologia neuronal e na conectividade sináptica e, por conseguinte, na actividade cerebral em geral. Tal investigação conduzirá certamente também a conclusões acerca de como estas substâncias produzem os seus efeitos terapêuticos. Isto beneficiará a procura de novos tratamentos para as perturbações psiquiátricas, bem como o entendimento da base neurobiológica da consciência e do eu.
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