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Tobias Buchborn, PhD

Research Associate at Heidelberg University

Tobias Buchborn is a German Psychologist with a PhD in Neurobiology. He is currently at the Institute of Psychopharmacology, CIMH at Heidelberg University.

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Edited by Abigail Calder, Omer Eilam, Lucca Jaeckel, and Jared Parmer

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  • Ottobre 15, 2021
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L’LSD è sempre stata una droga da assumere occasionalmente. Rispetto ad altre sostanze a scopo ricreativo, lo psichedelico serotoninergico dietilamide dell’acido lisergico (LSD) è considerato possedere una capacità piuttosto bassa di creare dipendenza1 e il suo consumo a frequenza elevata non è mai stato un argomento di discussione, né per il pubblico né per la scienza. Le cose però sono cambiate.

Un nuovo modo di assumere LSD ha catturato l’attenzione del pubblico, grazie ad articoli giornalistici sul suo uso nella Silicon Valley 2,3  e al libro di James Fadiman intitolato Psychedelic Explorer’s Guide.4 Nel cosiddetto regime di microdosaggio psichelico, che si ritiene essere in grado di migliorare l’umore e il pensiero creativo, le persone consumano regolarmente LSD e altre sostanze psichedeliche a basso dosaggio (e non psichedelico).5 Nonostante il Ventunesimo secolo sia considerato un secolo segnato da un “rinascimento psichedelico”, con un rinnovato interesse scientifico per gli effetti acuti degli psichedelici, la scienza può dirci ancora sorprendentemente poco di cosa succede quando l’LSD viene consumata regolarmente.

Le droghe cambiano volto con il passare del tempo, o siamo noi a cambiare?

Numerose sostanze psicoattive a uso ricreativo sono note per il loro potenziale di indurre i consumatori a farne un uso frequente e/o a lungo termine. Sebbene l’LSD non condivida con queste droghe simili qualità, l’esperienza clinica con le sostanze in grado di creare dipendenza ci insegna una lezione importante: gli effetti dati dal consumo occasionale di una sostanza non possono essere necessariamente equiparati a quelli dati dal suo uso frequente e a lungo termine.

Le sostanze che creano assuefazione, se assunte occasionalmente, possono indurre effetti acuti quali euforia, eccitazione o un senso di tranquillità, solo per citare alcuni degli effetti che i consumatori tendono a ricercare nelle droghe. Tuttavia, se queste sostanze vengono consumate ripetutamente e a intervalli di tempo brevi, gli effetti desiderati spesso svaniscono, lasciando spazio a uno stato di tolleranza farmacologica. Il consumatore insoddisfatto potrebbe tentare di superare la tolleranza incrementando le dosi, che possono gravare maggiormente sul corpo. Nuovi – e di solito più spiacevoli – effetti potrebbero manifestarsi con il passare del tempo, e la sospensione dell’uso della sostanza potrebbe causare una sindrome da astinenza. Se prima c’era un forte aumento di energia, adesso c’è un forte esaurimento dell’energia.6

Tuttavia, se la droga viene conservata accuratamente e la sua purezza rimane inalterata, è improbabile che questa cambi la reazione cha ha sul corpo con il passare del tempo. Infatti, dovrebbe presentarsi l’effetto contrario: il corpo modifica sé stesso per andare incontro alla droga.

L’insolito legame tra LSD e tolleranza

L’LSD è una sostanza inusuale. La tolleranza agli effetti psichedelici dell’LSD si instaura molto velocemente; eppure, i report sui pattern di dipendenza e/o sintomi di astinenza riguardanti l’uso degli psichedelici serotoninergici classici rimangono quasi sconosciuti. Gli aneddoti pubblicati e le ricerche sperimentali sugli umani sono generalmente coerenti e indicano che l’esperienza psichedelica si annulla quasi completamente quando dosi psichedeliche di LSD vengono assunte per circa quattro giorni di seguito.

Tuttavia, la tolleranza sembra svanire tanto velocemente quanto si instaura. Entro meno di una settimana dall’interruzione, l’intensità originale dell’esperienza psichedelica può ristabilirsi.7

In uno dei primi studi su soggetti umani della metà degli anni ’50 sono state somministrate quotidianamente dosi psichedeliche di LSD per due o tre settimane o anche per 3 mesi. Alle fine del dosaggio ripetuto di LSD, la tolleranza era così profonda che quando i ricercatori hanno sostituito la droga con semplice acqua, i soggetti non riuscivano nemmeno a riconoscere che quello che avevano ricevuto non era LSD. Ma non sono stati osservati segni di astinenza.8

La maggior parte della ricerca sulla tolleranza umana all’LSD fu condotta negli anni ’50 e ’60.

Sebbene vi sia un ampio consenso sulla rapida instaurazione e riduzione della tolleranza agli psichedelici, molte domande restano ancora senza risposta. Nella maggior parte degli esperimenti eseguiti, l’LSD è stata somministrata soltanto per pochi giorni, solitamente in dosi giornaliere che sono state poi aumentate, o in dosi psichedeliche ripetute e a pieno dosaggio.7

Il microdosaggio, per come viene effettuato oggi, non era comune allora, perciò non sappiamo se e come si sviluppa la tolleranza quando LSD viene somministrata in microdosi a giorni alterni per mesi e anni. È importante sottolineare che i meccanismi con cui si manifesta la tolleranza psichedelica negli esseri umani rimangono in gran parte sconosciuti: se non è la droga che cambia, che cosa disattiva l’LSD nel corpo? Che cosa fa il cervello per sbarrare le porte della percezione in un certo momento, per poi riaprirle qualche giorno dopo?

Porte sbarrate: quando l’LSD non riesce a trovare il suo partner di interazione nel cervello

Affinché l’LSD possa alterare la coscienza deve essere trasportata al cervello attraverso il flusso sanguigno e legarsi ai recettori incorporati nelle membrane delle cellule cerebrali. Una singola cellula può essere considerata come una piccola stanza nel cervello. In questa analogia la sua membrana è come una parete flessibile o una rete sottile che separa la singola cellula dalle altre cellule. Un recettore può essere considerato come una catena di perline ancora più piccola, accartocciata nella membrana della cellula in modo che una parte della catena sporga verso l’esterno e l’altra parte verso l’interno della cellula. Esistono una miriade di recettori all’interno di una data membrana, ma il partner di interazione più importante per l’LSD è chiamato recettore della serotonina (5-HT) 2A.

L’LSD si avvicina alla cellula dall’esterno, si lega ai recettori 5-HT2A e consente ai recettori di trasmettere il messaggio unico dell’LSD attraverso la membrana e nella cellula. La più alta concentrazione di recettori 5-HT2A nel corpo si trova all’interno delle membrane delle cosiddette cellule piramidali, che popolano lo strato più esterno del cervello (cioè la corteccia).9 Le cellule piramidali hanno rami di vasta portata che sono ben adatti ad integrare le informazioni sensoriali, emotive e cognitive provenienti da tutto il cervello. È stato suggerito che un’adeguata integrazione lungo questi rami e la “decisione” delle cellule piramidali di trasmettere le informazioni, o di non trasmetterle, determina il loro accesso o non accesso alla coscienza. È stato dimostrato che l’LSD aumenta la capacità di risposta delle cellule piramidali corticali per le informazioni in entrata,11 portandole a rilasciare maggiori quantità del loro neurotrasmettitore glutammato.12 Il glutammato porta con sé un messaggio eccitatorio che invita altri neuroni a seguirne l’attività, diventando loro stessi più reattivi e quindi in grado di diffondere il messaggio innescato dall’LSD.  Secondo l’attuale comprensione scientifica, è questa triade composta da LSD, 5-HT2A e glutammato a rappresentare uno dei principi cellulari chiave dell’attività psichedelica.

Fino a qui tutto bene; ma cosa ha a che fare tutto questo con la tolleranza? Supponiamo che sia proprio l’interazione corticale LSD- 5-HT2A – glutammato ad essere la chiave per apire le porte della percezione. In tal caso, potrebbe essere una mossa saggia per il cervello interferire su questa interazione per diventare tollerante e ritrovare il suo equilibrio originale. Data la mancanza di ricerche umane in questo campo, possibili evidenze di tale interferenza possono essere raccolte solo dal regno animale. Come negli esseri umani, negli animali l’LSD prende di mira i recettori 5-HT2A per influenzarne il comportamento. Anche i ratti, come gli esseri umani, sviluppano tolleranza all’LSD.7 Se ai ratti viene somministrato l’LSD per cinque giorni, questi non solo diventano tolleranti agli effetti comportamentali dell’LSD, ma mostrano anche una sottoregolazione dei recettori 5-HT2A nella corteccia cerebrale.13,14  “Sottoregolazione” significa che i recettori sono internalizzati (ovvero inghiottiti dalla cellula) e quindi decomposti al suo interno15,21  in modo che non forniscano più un sito di legame per l’LSD. Tuttavia, i recettori rimossi vengono rapidamente ripristinati quando l’LSD viene sospeso, in modo che dopo una sua risomministrazione l’LSD possa legarsi nuovamente ad essi. A prima vista, la sottoregolazione corticale dei recettori di tipo 5-HT2A trovata nei ratti rispecchia bene il tipo di tolleranza “che va e viene” presente negli esseri umani. Tuttavia, mentre i primi segni di tolleranza nei ratti e nell’uomo possono essere già rilevati il​ secondo giorno dopo l’ingestione, è stato dimostrato che la sottoregolazione corticale dei recettori 5-HT2A non si manifesta prima del quinto giorno della ripetuta somministrazione dell’LSD.13  Pertanto, sebbene importante, la sottoregolazione dei recettori di tipo 5-HT2A potrebbe non essere l’unico processo coinvolto nello sviluppo della tolleranza psichedelica.

Per identificare quali altri processi potrebbero essere coinvolti, abbiamo condotto uno studio sulla tolleranza all’LSD nei ratti presso l’Istituto di Farmacologia e Tossicologia dell’Università Otto-von-Guericke di Magdeburgo. Abbiamo scoperto che trattamenti ripetuti con LSD riducevano la capacità del glutammato di legarsi ai suoi recettori nella corteccia dei ratti, diventati tolleranti, e che alcuni sottotipi di recettori del glutammato, recettori mGlu2/3, diventavano meno reattivi quando stimolati.13 Curiosamente, questi cambiamenti nel sistema corticale del glutammato erano visibili prima che si presentassero segni di sottoregolazione dei recettori 5-HT2A. Questo potrebbe forse aiutare a spiegare quelle fasi di tolleranza che si possono rilevare prima dei cinque giorni di trattamento. Se dovessimo considerare il legame che l’LSD ha con i recettori corticali di tipo 5-HT2A come una “scintilla”, potremmo vedere il rilascio di glutammato (o altri sistemi di trasmissione simili) come un’”esca” necessaria per la diffusione dell’informazione psichedelica. In questa analogia, perciò, la tolleranza all’LSD può iniziare attraverso un assottigliamento dell’esca, ben prima che la scintilla stessa si spenga.

Tolleranza differenziale: il microdosaggio cronico di LDS è sicuro?

L’LSD, se consumato in dosi psichedeliche e solo una volta ogni tanto, è considerato avere una tossicità piuttosto bassa sugli organi rispetto ad altre droghe a uso ricreativo.17 Inoltre, il consumo di basse dosi di sostanze psichedeliche porta a livelli plasmatici più bassi18  e a un legame ai recettori inferiore rispetto al consumo di dosi normali o elevate.19 Quindi se le dosi psichedeliche di LSD sono piuttosto sicure per il corpo, ci si potrebbe aspettare che le dosi basse lo siano ancora di più. Sebbene non ci sia nulla da dire contro questo uso occasionale o a breve termine,18,20 si dovrebbe comunque tenere presente che la sicurezza acuta non equivale necessariamente alla sicurezza cronica.

Nel nostro studio sulla tolleranza all’LSD nei ratti abbiamo studiato l’ipertermia e i cosiddetti “wet dog shake”, due effetti corporei che, come la psichedelia, sono mediati dall’attivazione da parte dell’LSD dei recettori di tipo 5-HT2A. L’effetto wet dog shake indotto dall’LSD continuava a verificarsi quando basse dosi venivano somministrate ripetutamente una o due volte al giorno, ma si attenuava quando alcune delle basse dosi di LSD venivano sostituite con dosi medie o somministrate ad un intervallo di quattro ore. L’effetto dell’LSD sulla temperatura corporea era ancora più resistente dell’effetto wet dog shake: l’ipertermia si attenuava solo quando la maggior parte delle piccole dosi veniva sostituita con dosi medie.21

Questi risultati indicano due caratteristiche cruciali della tolleranza all’LSD: per prima cosa la tolleranza dipende dal dosaggio e dall’intervallo in cui la sostanza viene consumata. Maggiore è la dose e minore è l’intervallo, più è probabile che gli animali diventino tolleranti. In secondo luogo, la tolleranza all’LSD si manifesta in relazione a effetti diversi in modi diversi, un fenomeno noto come tolleranza differenziale. È stato dimostrato che la tolleranza differenziale è responsabile di alcuni degli effetti corporei dell’LSD sugli umani: gli effetti sulla temperatura corporea e sulla pressione sanguigna, ad esempio, indicano lo sviluppo della tolleranza solo in maniera incoerente.7

Allo stesso modo, quando alle persone che praticavano ricreativamente il microdosaggio è stato chiesto delle loro esperienze, questi hanno riportato una varietà di effetti collaterali, tra questi effetti psicologici come instabilità emotiva, distraibilità o insonnia e sintomi corporei come mal di testa o disregolazione della temperatura corporea.22

Pertanto, nonostante la rapida scomparsa di effetti psichedelici dopo l’assunzione ripetuta di LSD a pieno dosaggio, nel complesso risulta essere abbastanza difficile prevedere come il corpo si adatti a un’assunzione cronica di LSD, quali effetti diminuiscono, quali aumentano e quali compaiono dopo il consumo a lungo termine. La purezza e le concentrazioni in un tipico blotter di LSD possono variare, i consumatori potrebbero non attenersi rigorosamente agli stessi intervalli di consumo o addirittura essere tentati di aumentare le dosi nel tempo. Le preoccupazioni sulla tolleranza differenziale, quindi, non dovrebbero essere prese alla leggera quando si considera la sicurezza del (micro)dosaggio cronico di LSD.

Tutto ciò, ovviamente, non esclude la possibilità che ripetute microdosi di LSD possano essere utilizzate in sicurezza in un contesto supervisionato clinicamente e/o avere anche degli effetti terapeutici.23,24 Ciò sottolinea tuttavia che la comprensione scientifica delle conseguenze dell’assunzione frequente e a lungo termine di LSD è ancora agli inizi. La tolleranza a breve termine all’LSD potrebbe derivare da adattamenti più piccoli, come la sottoregolazione del recettore di tipo 5-HT2A e del glutammato. Tuttavia, gli adattamenti a lungo termine del corpo verso l’LSD (a seconda della dose, dell’intervallo e della durata dell’assunzione) potrebbero essere molto più complessi.25

Sono necessarie ulteriori ricerche per individuare i possibili benefici e/o svantaggi dell’uso frequente di sostanze psichedeliche. La ricerca futura non dovrebbe limitarsi allo studio del cervello o degli effetti psicologici, bensì dovrebbe anche prendere in esame altri organi in cui sono presenti recettori per i quali gli psichedelici hanno una predilezione.

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Per maggiori informazioni
Bibliografia
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  4. Fadiman J. The psychedelic explorer’s guide: Safe, therapeutic, and sacred journeys: Simon and Schuster; 2011.
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