Forbehold: Dette blogindlæg er blevet oversat og korrekturlæst af Center for Psykedelisk Dannelse (Cepda). Hvis du finder nogle fejl eller uoverensstemmelser, eller hvis noget i oversættelsen virker utydeligt, bedes du venligst kontakte Center for Psykedelisk Dannelse på [email protected]. Vi er meget taknemmelige for alle forbedringer. Du er også meget velkommen til at kontakte Cepda, hvis du har lyst til at hjælpe til med oversættelser.
Oversætterne repræsenterer ikke MIND Foundation.
Forbehold: FOR AT FORHINDRE ABSTINENSSYNDROM OG EVENTUELLE TILBAGEFALD BØR PATIENTER ALTID FORHØRE SIG VED DERES LÆGE ELLER PSYKIATER FØR DE ÆNDRER DERES MEDICINERINGSSKEMA.
De fleste nylige kliniske forsøg med psykedeliske substanser enten afviste deltagere som tog antidepressiv medicin, eller bad dem om at stoppe med at tage antidepressiv medicin inden deltagelse. Ligeledes tager nogle psykedeliske retrætesteder kun mod deltagere, som ikke er på antidepressiv medicin.
Da psykedeliske substanser i indledende studier har vist potentiale mod behandlingsresistent depression,1,2 er de mulige risici ved interaktionen mellem antidepressiv medicin og psykedeliske substanser en bekymring, der ofte bliver italesat. Denne artikel undersøger dette spørgsmål og giver nogle foreløbige svar.
Klassiske psykedelika er defineret ved deres evne til at agere som serotonin-receptor agonister, specifikt ved serotonin 2A-receptoren (5-HT2AR).3,4 Derfor bliver mange af de subjektive og biologiske effekter af klassiske psykedelika blokeret efter administrationen af 5-HT2AR antagonister såsom ketanserin.5,6 Klassiske psykedelika har vist sig at være relativt sikre i konteksten af kliniske forsøg, med nævneværdige bivirkninger værende milde hovedpiner, små stigninger i blodtryk og akut angst – symptomer, der normalt ikke kræver medicinsk indgriben.2,7,8 Selvom de præcise virkningsmekanismer og farmakokinetikken ved disse molekyler ikke er fuldt forstået, er der især to problematikker, der er blevet italesat i forbindelse med interaktionen med antidepressiv medicin: det såkaldte serotoninsyndrom og en reduktion i psykedelikas subjektive effekter.
Do you want to become a psychedelic therapist?
We offer a comprehensive training in psychedelic-augmented psychotherapy for medical doctors and licensed psychotherapists. Learn more and apply here: mind-foundation.org/apt
We also host monthly info meetups where you can meet the faculty and course participants: mind-foundation.org/apt-meetups
SEROTONINSYNDROM:
ANTIDEPRESSIV MEDICIN OG PSYKEDELIKA
Serotoninsyndrom er en potentielt livsfarlig tilstand, som oftest bliver udløst ved det samtidige indtag af to kemiske forbindelser, der hver er i stand til at øge neurotransmissionen af serotonin. Ikke desto mindre kan det også finde sted efter indtaget af blot en enkelt forbindelse.9 Serotonin er produceret fra aminosyren L-tryptofan og dets effekter er reguleret af genoptagelsesmekanismer, feedback-loops, og enzymer såsom monoaminoxidase. Serotonin virker på nervesystemet på både det centrale og perifere niveau. I det centrale nervesystem spiller det en rolle i opmærksomhed, adfærd, muskelspænding, kropstemperatur samt smerte. I det perifere nervesystem regulerer det vaskulær tone, nociception (smerteperception) samt gastrisk aktivitet.10 Effekterne af serotonin er medieret gennem syv typer af receptorer (fra 5-HT1 til 5-HT7) og mindst 14 undertyper.3
Serotoninsyndrom er blevet rapporteret i alle aldersgrupper og er estimeret til at forekomme i 15% af personer, som overdoserer på SSRI-præparater. Ikke desto mindre er det svært at fastslå korrekte incidensrater for dette syndrom, fordi dets symptomer er uspecifikke, og fordi der er en mangel på bevidsthed om tilstanden hos lægestanden. En spørgeundersøgelse fandt at 85% af læger var uvidende om eksistensen af dette syndrom.11
Alvorligheden af serotoninsyndrom kan variere fra mild til livsfarlig. Symptomerne bliver ofte beskrevet som en klinisk triade: neuromuskulære abnormaliteter (som tremor eller hypertonicitet ledende til hypertermi), hyperaktivitet i det autonome nervesystem (ledende til stigning i hjerterytmen og diarré), og ændringer i mental tilstand (som ophidselse eller febervildelse; se figur 1 for et overblik).9Figur 1: Spektrum af kliniske symptomer: Manifestationer af serotoninsyndrom varierer fra mild til livstruende. Den vertikale pil indikerer startpunktet hvor kliniske fund initialt opstår i spektret af sygdommen. Det er dog ikke nødvendigvis alle karakteristika, der udtrykkes hos én patient ved serotoninsyndrom. Alvorlige tegn kan maskere andre kliniske fund. For eksempel, kan muskulær hypertonicitet maskere tremor og hyperrefleksi.9
Serotoninsyndroms præcise patofysiologi er ikke fuldt forstået, men det synes at være et resultat af overskydende serotonin-neurotransmission. Dette er ikke forbundet til en enkelt receptor, selvom det er foreslået at 5-HT2A receptorer betydeligt medvirker til tilstanden. Andre receptorer såsom 5-HT1A lader også til at bidrage til det, når koncentrationen af serotonin når et punkt hvor alle andre subtyper af receptorer er mættede (se figur 2 for visualisering).11 Andre neurotransmittere såsom norepinefrin kan også spille en vigtig rolle i syndromet. Der er for eksempel en korrelation mellem en stigning i norepinefrin under serotoninsyndrom og mere alvorlige symptomer.11 Dopamin kan også være indblandet, da en forøgelse af neurotransmissionen af dopamin indirekte kan udløse serotonin.12,13,14Figur 2: Serotoninsyndromets mekanismer: 1) Forhøjede doser af L-tryptofan vil øge 5-hydroxytryptamin (5-HT eller serotonin) formation. 2) Amfetaminer og andre stoffer øger frigørelsen af gemt serotonin. 3) Hæmning af serotonin-metabolisme af monoaminoxidase-hæmmere (MAOI) vil øge præsynaptisk 5-HT koncentration. 4) Svækkelse af 5-HT-transporten ind i den præsynaptiske nerve ved hjælp af optagshæmmere øger synaptisk 5-HT koncentration. 5) Direkte serotoninagonister kan stimulere postsynaptiske 5-HT receptorer. 6) Lithium øger postsynaptisk receptorrespons. Diamant = stofblokerende 5-HT optag; Cirkler i skygge = 5-HT; Stjerne = Direkte virkende 5-HT agonist.11
I de fleste lande anses det som kontraindiceret at ordinere mere end et serotonin-medikament, da det kan lede til serotoninsyndrom. Som beskrevet i Tabel 1 nedenfor kan ethvert medikament der øger neurotransmissionen af serotonin være involveret i serotoninsyndromets fremkomst. De fleste sager involverer dog SSRI eller monoaminoxidase-hæmmere (MAOI), som bliver indtaget samtidigt med et andet medikament der øger serotonin-niveauet. Ved kombination af stoffer der differentielt øger neurotransmission af serotonin, er der større sandsynlighed for at inducere alvorligt serotoninsyndrom, end ved kombination af stoffer der øger neurotransmission af serotonin med samme virkningsmekanisme.15Tabel 1: Stoffer associeret med serotoninsyndrom.9
Der findes ikke empirisk data på interaktionen mellem psykedelika og antidepressiv medicin, eller hvorvidt dette øger risikoen for serotoninsyndrom. Ikke desto mindre er det velkendt, at psykedeliske substanser har 5-HT2AR agonist-egenskaber, og derfor øger neurotransmissionen gennem 5-HT2AR. Fra et farmakologisk perspektiv virker det derfor sandsynligt, at kombination af psykedelika og serotonerg antidepressiv medicin kan inducere serotoninsyndrom. Altså kan det være farligt at blande psykedelika med hvilken som helst slags medicin, der øger neurotransmissionen af serotonin.
Det er også vigtigt at notere sig, at flere psykedeliske substanser såsom LSD og 5-Meo-DMT (5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine) bliver metaboliseret af CYP2D6,16,17 som er et leverenzym, der er indblandet i metaboliseringen af mange substanser. Samtidig fungerer SSRI både som et substrat for og en hæmmer af dette enzym.18 Det betyder at CYP2D6 er mindre tilgængeligt i metaboliseringen af både psykedelika og SSRI, hvilket resulterer i en stigning i blodkoncentrationer af serotonerge substanser, hvilket er associeret med induktion af serotoninsyndrom.11
Af denne årsag er det anbefalet at trappe ud af antidepressiv medicin før man engagerer sig i psykedelisk terapi eller brug. I øvrigt er det blevet påvist at administration af serotonin-agenter inden for fem uger efter ophøret af brug af SSRI kan inducere serotoninsyndrom.11 Det virker derfor mere sikkert at vente mindst fem uger før brugen af en psykedelisk substans, efter ophør af brug af SSRI.
ANTIDEPRESSIV MEDICIN HÆMMER PSYKEDELIKAS SUBJEKTIVE EFFEKTER
I tillæg til risikoen for serotoninsyndrom, kan de subjektive effekter af den psykedeliske oplevelse blive ændret, hvis psykedelika bruges i kombination med antidepressiv medicin. Anekdotisk evidens antyder, at den akutte brug af SSRI, ligesåvel som den kroniske brug af tricyklisk antidepressiv medicin, kan forandre den subjektive effekt af psykedelika. I forhold til tricyklisk antidepressiv medicin kan denne observation være relateret til øget postsynaptisk receptorsensibilitet og øgede dopamin-niveauer, hvilket indirekte leder til en forøgelse i neurotransmissionen af serotonin.13,14
Omvendt er det blevet påvist at kronisk administration af SSRI eller MAOi mindsker de subjektive effekter af psykedeliske substanser. Vedrørende SSRI kunne en mulig grund være at kronisk administration af SSRI forårsager en nedregulering af 5-HT2A-receptorer. Dette kan til gengæld gøre individet mindre sensitivt overfor substanser, der påvirker disse receptorer, såsom psykedeliske substanser. Reduktion i subjektive effekter kan derfor være et resultat af 5-HT2AR nedregulering. Angående MAOI, er det blevet påvist at kronisk administration kan udløse desensibilisering af serotonin-receptorer (receptorens følsomhed overfor stoffet forsvinder/mindskes), hvilket kunne forklare det observerede fald i de subjektive psykedeliske effekter.19,20,21
De præcise underliggende mekanismer hvorpå antidepressiv medicin modulerer den psykedeliske oplevelse er stadig uklare. Yderligere forskning er nødvendig for at nå en bedre forståelse. Derudover kan vi ikke ignorere risikoen for serotoninsyndrom på baggrund af observationen af, at de subjektive aspekter af den psykedeliske oplevelse reduceres ved nedregulering af 5-HT2AR. Det kan sågar være at serotoninsyndromet er afhængigt af andelen af optagede 5-HT-receptorer, hvorfor en højere andel af optagede receptorer lettere kunne nås, når det totalte antal receptorer bliver sænket. Derudover er der flere interindividuelle variable, såsom genetiske variationer i de enzymer, der er ansvarlige for stofmetabolisme, der kan have en rolle i forekomsten af serotoninsyndromet.22
NOGLE AFSLUTTENDE BETRAGTNINGER
Det er umuligt med sikkerhed at konstatere hvilket forhold der er mellem serotoninsyndrom og psykedelikas farmakologi. Den nuværende viden er utilstrækkelig i forhold til at formulere en fyldestgørende risikovurdering eller en model for moduleringen af subjektive eller fysiologiske effekter, der opstår som følge af kombinationen af antidepressiv medicin og psykedeliske substanser.
De senere år har der ikke været mange fremskridt i at belyse patofysiologien (de fysiologiske ændringer, der følger med en sygdom) af serotoninsyndromet. Efterhånden som vi får en bedre forståelse af psykedelikas farmakologi, kan det imidlertid blive muligt at udvikle mere præcise anbefalinger for klinisk arbejde i fremtiden.
Et nærmere kig på effekterne af almen antidepressiv medicin og psykedeliske substanser på neurotransmissionen af serotonin, tyder dog på at denne kombination er risikofyldt set fra et farmakologisk perspektiv, og at det er meget usandsynligt at det ville have klinisk gavnlige effekter. Derfor rådes der til forsigtighed ved indtagelse af psykedeliske substanser i kombination med antidepressiv medicin.
Integration is key to bring positive change into our lives. That requires patience and the right tools. Our Beyond Experience workshops provide not just that, but also a great chance to network and learn together with people on a similar path.
What’s more, Beyond Experience takes place in many locations across Europe!
Learn more and sign up here: mind-foundation.org/beyond-experience