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Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

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Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

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  • diciembre 4, 2020
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He aquí una pregunta que invita a la reflexión: ¿Preferiría tomar una dosis alta de LSD o psilocibina esporádicamente para disolver los límites entre usted y el universo, o solo una pequeña cantidad con regularidad para ser más creativo y sobresalir en tareas intelectualmente exigentes? La última opción ha atraído recientemente la atención de las comunidades de biohacking, donde se populariza como microdosificación. En la reciente Conferencia Interdisciplinaria de Investigación Psicodélica (ICPR2020), quienes investigan las prácticas y los efectos de la microdosificación compartieron sus hallazgos y sugirieron que estal podría no ser la herramienta adecuada para mejorar el rendimiento.

¿QUÉ HAY DETRÁS DE LA TENDENCIA DE MICRODOSIFICACIÓN?

Los efectos estimulantes de las dosis bajas de LSD se conocen desde que el propio Albert Hofmann lo sugirió como una alternativa a la Ritalina/el  Ritalin.1 Hoy en día, los entusiastas de las microdosis pueden acudir a esta práctica con una variedad mucho más amplia de motivaciones. Una de las principales motivaciones es la promesa de que el uso regular de sustancias psicodélicas en cantidades por debajo del umbral de percepción de sus efectos alucinóge nos, mejorará la cognición y la memoria.2 De hecho, miembros de portales virtuales de  microdosificación (ej. RedditTheThirdWave) reportan con entusiasmo los efectos positivos relacionados con su rendimiento cognitivo y creatividad. Los científicos se refieren a estos beneficios colectivamente como efectos nootrópicos. Otros están más enfocados en los beneficios para la salud mental y el bienestar: los usuarios con depresión y ansiedad afirman que las microdosis les ayudan con sus síntomas y los usuarios sanos informan que les ayudan a tener un estado de ánimo más positivo.

Sin embargo, los verdaderos beneficios cognitivos de la microdosificación siguen siendo esquivos, ya que los microdosificadores en todo el mundo hacen la vista gorda ante el limitado pero creciente cuerpo de evidencia contra sus afirmaciones. Esta falta de claridad se ve agravada por los investigadores que, simultáneamente, enfatizan la novedad y las limitaciones de su trabajo. Si bien ha habido alrededor de una docena de estudios publicados en los últimos años que examinan los supuestos múltiples beneficios de las microdosis,3 no es raro que los investigadores afirmen que el suyo es el primero de su tipo. También afirmarán, comúnmente, que si bien no encuentran ninguna diferencia entre las píldoras placebo y la microdosificación, estos resultados son preliminares y necesitan más investigación antes de estar seguros de que la microdosificación realmente no tiene efectos que mejoren el rendimiento ¿Cuándo llegará este momento de certeza?

NOTAS DE LOS INVESTIGADORES: LA IV CONFERENCIA INTERDISCIPLINARIA DE INVESTIGACIÓN PSICODÉLICA (ICPR2020)

La reciente conferencia virtual ICPR2020 proporcionó información importante sobre las últimas tendencias de investigación psicodélica. Con una variedad de oradores que cubrieron temas que van desde la filosofía hasta la neurociencia y la política, la conferencia de septiembre brindó a los participantes una visión holística y sensata de todas las investigaciones más recientes.

La ICPR2020 demostró una vez más, cuán importante se ha vconvertido la  microdosificación en la comunidad científica psicodélica: la conferencia le otorgó dos secciones completas y cinco presentaciones individuales a este tema. Fieles a la etiqueta ”interdisciplinaria” en el título de la conferencia, estas charlas abarcaron desde la investigación biológica básica que examina la farmacología de la microdosificación (Tobias Buchborn del Imperial College London) hasta estudios basados ​​en psicología que examinan la influencia de la microdosificación en las sensibilidades artísticas y estéticas (Michiel Van Elk, PhD, de la Universidad de Leiden).

Los tres oradores restantes que presentaron trabajos relacionados con  microdosificación fueron Nadia Hutten, PhD, de Maastricht UniversityNeiloufar Family, PhD, de Eleusis Ltd, y Balazs Szigeti, PhD, del Imperial College London. Los tres mostraron resultados relacionados con los efectos de la microdosificación tanto en el bienestar como en la cognición. Szigeti y su grupo están preparando un artículo sobre el tema mientras que los estudios de Eleusis y Maastricht se publicaron recientemente. 4,5

 FUNDAMENTOS PARA EL DISEÑO DE ESTUDIOS SOBRE  MICRODOSIFICACIÓN

Para comprender los resultados, es importante comprender la metodología de estos estudios y las similitudes y diferencias en su configuración experimental. Es importante destacar que los estudios de la Universidad de Maastricht y Eleusis involucraron microdosis de LSD en un entorno clínico, mientras que el estudio del Imperial  examinó a los sujetos que tomaban microdosis en su hogar (utilizando cualquier tipo de psicodélico, pero más comúnmente LSD y psilocibina), aunque con un toque innovador. Además, los investigadores de Maastricht hicieron seguimiento de los efectos agudos de las microdosis de psilocibina hasta 8 horas después de la ingestión, mientras que los otros dos estudios les hicieron seguimiento a los participantes durante un mes. En estos estudios de un mes de duración, el cronograma de microdosificación se basó en el protocolo que popularizó la microdosis en primer lugar, derivado del libro de James Fadiman de 2011 “The Psychedelic Explorer’s Guide”6. De acuerdo con este protocolo, se toman microdosis de LSD o psilocibina cada 3 días durante un mes.

El entorno del laboratorio impone limitaciones al tamaño de la muestra, por lo que los estudios de Maastricht y Eleusis se realizaron con menos de 50 participantes, mientras que el estudio remoto y auto-ciego de Szigeti no tenía tales limitaciones e incluía casi 200 individuos. Esto lo convertiría, con ciertas exenciones de responsabilidad, en el estudio de microdosis controlado con placebo más grande hasta la fecha.

La comparación de estos estudios se complica aún más por las diferencias en el entorno, el número y la edad de los participantes (poco más de 20 en  Maastricht y alrededor de 60 en Eleusis) y los parámetros cognitivos que se midieron. Los tres estudios analizaron la capacidad de atención de los participantes y midieron sus tiempos de reacción, pero el de Eleusis y el del Imperial agregaron algunas pruebas de memoria visual y espacial. El estudio del Imperial midió la mayoría de los parámetros cognitivos, con tareas adicionales que evaluaron el razonamiento deductivo, la planificación espacial y la rotación mental.

LIMITACIONES DE LA INVESTIGACIÓN CON MICRODOSIS (Y CÓMO SUPERARLAS)

“El contexto mental y ambiental” (Set and setting) ha sido una frase tradicionalmente importante en la ciencia psicodélica, refiriéndose al fenómeno de que la mentalidad y las circunstancias en las que las personas toman drogas psicodélicas influirán en sus efectos. Esto es bien conocido y se aplica en la investigación psicodélica con altas dosis: los participantes en los famosos ensayos de psilocibina en cáncer, por ejemplo, tuvieron sus experiencias psicodélicas en un “laboratorio” que imitaba una acogedora sala de estar.7 Esto da cierta seguridad que la experiencia no se verá afectada negativamente por la sutil incomodidad que las personas a menudo sienten en atmósferas excesivamente clínicas.

Sin embargo, cuando se trata de microdosis, transformar la imagen de un laboratorio puede no ser suficiente. La mayoría de los beneficios anecdóticos que se atribuyen a las microdosis, se vuelven más evidentes a largo plazo ya que las personas simplemente están viviendo sus vidas. ¿Mejorarán en el trabajo y en la resolución de problemas? ¿Comenzarán proyectos más creativos? ¿Prosperarán sus relaciones? Estas no son cosas que los investigadores puedan medir cuando los participantes vienen a su laboratorio. Pasar todo el día en el laboratorio, habiendo tomado solo una dosis en cantidades por debajo del umbral de percepción de un medicamento, incluso podría poner a las personas en un estado de ánimo ligeramente agitado que podría alterar su bienestar y cognición. Aun así, un ensayo doble ciego controlado por placebo es el estándar de oro para cualquier estudio farmacológico, especialmente para aquellos que involucran sustancias que alteran la mente. Estos estudios nos permiten distinguir la sugestión intrínseca de la mente de los efectos fisiológicos de la droga y son, por lo tanto, indispensables.

Antes de que fuera posible realizar estudios con psicodélicos, rigurosos y controlados con placebo, la única forma de conocer las experiencias de microdosificación de los participantes era mediante un humilde cuestionario.3 En el estudio auto-ciego del Imperial, Szigeti y sus colegas elevaron la clásica encuesta en línea a un formulario controlado con placebo. En lugar de recopilar datos post-hoc, los investigadores pidieron a los participantes de  microdosificación en casa que organizaran cuidadosamente el total de microdosis de un mes en cápsulas y colocaran las cápsulas sin etiqueta en sobres marcados solo con códigos QR. También necesitaban preparar un número igual de sobres etiquetados con código QR con cápsulas vacías, de placebo. Luego tuvieron que mezclar todos los sobres, elegir al azar la mitad de ellos para un mes de uso y enviar a los investigadores los códigos QR. De esta manera, los investigadores sabían, basándose en los códigos QR, si los participantes estaban tomando una microdosis o un placebo, mientras que los propios participantes no sabían nada.

La limitación más destacada del estudio auto-ciego es que depende de que los participantes obtengan su propio LSD o psilocibina para el estudio, lo que significa que no hay forma de saber qué cantidad están tomando realmente y si las sustancias son puras. Los efectos de esta limitación, sin embargo, se alivian en gran medida con la gran muestra (191 participantes completaron el estudio, en comparación con 20-50 en los estudios de laboratorio). Aún más importante , el diseño del estudio auto-ciego tiene una gran ventaja ya que nos permite vislumbrar los efectos de la microdosificación en un entorno natural y cotidiano, al tiempo que proporciona un control con placebo.

NOOTRÓPICOS Y NO-TRÓPICOS

Los efectos nootrópicos reportados en la microdosificación son múltiples: mejoras en la concentración, la creatividad, la conciencia espiritual, la productividad, el lenguaje y las capacidades visuales.8   ¿Se mantuvieron estas afirmaciones cuando se pusieron a prueba en el laboratorio (en el estudio de Eleusis y Maastricht) y en un entorno domiciliario controlado con placebo (Imperial College)?

Brevemente: no.

Ninguno de los tres estudios controlados con placebo presentados en la conferencia ICPR2020 encontró una diferencia significativa en el rendimiento cognitivo entre el control con placebo y las microdosis de LSD o psilocibina. En el estudio auto-ciego del Imperial, no hubo diferencia en la capacidad cognitiva cuando los participantes tomaron microdosis, ni de forma aguda (2-5 h después de ingerir la píldora), ni al final del régimen de cuatro semanas. Sin embargo, los investigadores encontraron una susceptibilidad significativa al efecto placebo. Les hicieron a sus microdosificadores una pregunta importante: “¿Crees que te has tomado una microdosis?”

Cuando los participantes pensaron que habían tomado una microdosis, ya sea que la píldora fuera realmente un placebo o no, sintieron una mayor sensación de bienestar, mayor consciencia y mayor satisfacción con sus vidas. Cuando se presenta un placebo, la mente puede “engañar” los pensamientos y los estados de ánimo, pero no puede engañar a una prueba cognitiva: si pensaron o no que habían tomado un fármaco que mejora el rendimiento, y si realmente lo habían tomado o no, los puntajes de las pruebas de los participantes permanecieron iguales.

Pero los científicos no estaban convencidos. Balazs Szigeti, el investigador principal del estudio auto-ciego, sospecha que si las microdosis tuvieran efectos positivos tan amplios como las personas afirman anecdóticamente, deberían haberse visto en una muestra tan grande. Aun así, no excluye la posibilidad de que una mayor investigación pueda descubrir efectos positivos pequeños y específicos. Por ejemplo, los investigadores de Maastricht encontraron que la microdosificación puede ser beneficiosa para la atención sostenida, aunque si bien este resultado es prometedor, el estudio de Eleusis no mostró un aumento en el rendimiento en una prueba de atención similar. En otro ejemplo de posibles efectos específicos, los resultados del estudio auto-ciego muestran una tendencia leve, pero estadísticamente no significativa, hacia una mayor capacidad de rotación mental. “Más estudios deberían reproducir nuestros hallazgos antes de que se pueda llegar a una conclusión firme, pero en mi opinión, los beneficios cognitivos de la microdosis no parecen prometedores”, concluye Szigeti.

Tomados en conjunto, todos los hallazgos de ICPR2020 podrían llevar a los microdosificadores recreativos a preguntarse: “Me estoy desempeñando mejor o simplemente creo que lo estoy?”

NO TODO ES PLACEBO: POTENCIAL CLÍNICO DE LA MICRODOSIFICACIÓN

La verdad poco glamurosa es que la investigación hasta la fecha ha demostrado que el mejor y más confiable nootrópico es … el ejercicio cardiovascular.9 Diferentes medicamentos que supuestamente estimulan el cerebro han entrado y pasado de moda. Modafinil, el más popular, incluso demostró ser levemente efectivo para mejorar la atención y la memoria, particularmente al realizar tareas complejas.10 Pero ninguno de los efectos de los nootrópicos está ni remotamente cerca de “desbloquear todo el potencial del cerebro humano” en la forma representada en la película Limitless. Los psicodélicos no son una excepción.

Si bien es posible que no altere significativamente el rendimiento cognitivo, la microdosis podría ser beneficiosa para el cerebro de otras maneras. La investigación de Nadia Hutten de la Universidad de Maastricht demostró que la microdosis conduce a aumentos agudos de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), una molécula importante para la neuroplasticidad.11 Y en Eleusis Ltd, Neiloufar Family investiga cómo las microdosis pueden resultar útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer temprana. Su investigación clínica se basa en la hipótesis de que dosis bajas de LSD pueden aumentar la señalización de BDNF y, por lo tanto, aumentar la neuroplasticidad, lo que ayudaría a proteger al cerebro envejecido del deterioro.11

Este ni siquiera es el único mecanismo a través del cual las microdosis de LSD podrían actuar como neuroprotectores. Los medicamentos que actúan sobre el receptor de serotonina 5HT-2A, incluida la  LSD, tienen efectos antiinflamatorios probados y la neuroinflamación está fuertemente implicada en la patología del Alzheimer.13  Cuando se le pide que comente sobre los efectos que mejoran el rendimiento, Neiloufar Family dice: “’No me preocupa que la LSD no tenga un efecto nootrópico en adultos sanos, porque un efecto nootrópico en una población sana no es necesario para un fármaco que de otro modo tiene un efecto terapéutico en los pacientes. Si observas otros medicamentos que ayudan con la cognición, como la atomoxetina para el TDAH, no tiene efectos nootrópicos en personas sanas, pero es eficaz para tratar el TDAH “.

EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN SOBRE LA MICRODOSIFICACIÓN SICODÉLICA

A medida que aumenta la popularidad de la microdosificación, la comunidad de investigación psicodélica debe priorizar responder de manera concluyente a una pregunta más: ¿es segura a largo plazo? La investigación realizada hasta ahora analizó la salud de los participantes durante breves períodos de hasta un mes a la vez, pero las personas que participan en los foros de microdosis en Internet a veces promueven el uso diario de dosis bajas de psicodélicos durante meses y años. Los efectos adversos agudos son raros e incluyen aumentos ocasionales de la ansiedad y la inquietud (contraindicaciones comunes de los estimulantes), pero los efectos adversos a largo plazo son virtualmente desconocidos.

Al pensar en los efectos a largo plazo, es aconsejable tomar nota del caso del fen-phen (fenfluramina), un fármaco popular para bajar de peso en los años 90 que resultó tener importantes riesgos cardíacos. Fen-phen puede conducir a una enfermedad cardíaca al actuar sobre su objetivo principal, el receptor 5HT-2B.12 La mayoría de las drogas psicodélicas tienen al receptor 5HT-2A como su objetivo principal, pero no son completamente específicos y pueden activar el 5HT-2B también. ¿Significa eso que la microdosis crónica durante muchos meses y años puede conducir a pronósticos  cardíacos negativos? Se necesita más investigación.

Todavía no sabemos si la microdosificación puede mejorar significativamente la salud del cerebro, o si los beneficios en el bienestar emocional reportados se basan completamente en el efecto placebo, o si hacerlo durante meses o años seguidos puede dañar su corazón. Cuando se trata de los beneficios de los nootrópicos, la evidencia hasta ahora sugiere que los efectos son insignificantes. Se están realizando más investigaciones a medida que el estudio auto-ciego de Balazs Szigeti en el Imperial entra en su segunda fase, y el Programa de Investigación de Beckley / Maastricht comienza un nuevo estudio utilizando herramientas de neuroimagen para investigar los efectos de las microdosis repetidas de manera más cercana y objetiva.

Estos nuevos estudios podrían llevar a establecer los mecanismos en que las  microdosis pueden hacer que nuestro cerebro sea más saludable y más resistente al envejecimiento. Pero por lo que hemos visto hasta ahora, también podrían fortalecer el caso en contra de la microdosificación para las habilidades cognitivas superhumanas. En la exploración científica de los beneficios de los psicodélicos, desear una experiencia transformadora tanto psicológica como neurológicamente con una dosis alta y un biohack con una microdosis podría ser simplemente demasiado pedir.

Disclaimer: Este post fue editado en abril de 2021. Antes, el post decía que “ninguno de los tres estudios sobre microdosificación encontró efectos positivos en el rendimiento cognitivo”. Sin embargo, como se indica en el post, el estudio de Maastricht encontró un efecto positivo sobre la atención sostenida en la Tarea de Vigilancia Psicomotriz.

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Referencias
  1. Fadiman, J. & Korb, S. Might Microdosing Psychedelics Be Safe and Beneficial? An Initial Exploration. J. Psychoactive Drugs 51, 118–122 (2019).
  2. Hutten, N. R. P. W., Mason, N. L., Dolder, P. C. & Kuypers, K. P. C. Motives and Side-Effects of Microdosing With Psychedelics Among Users. Int. J. Neuropsychopharmacol.22, 426–434 (2019).
  3. Bornemann, J. The Viability of Microdosing Psychedelics as a Strategy to Enhance Cognition and Well-being – An Early Review. J. Psychoactive Drugs 1–9 (2020).
  4. Hutten, N. R. P. W.et al. Mood and cognition after administration of low LSD doses in healthy volunteers: A placebo controlled dose-effect finding study. Eur. Neuropsychopharmacol.(2020) doi:10.1016/j.euroneuro.2020.10.002
  5. Family, N.et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide (LSD) in healthy older volunteers.Psychopharmacology 237, 841–853 (2020).
  6. Fadiman, J.The Psychedelic Explorer’s Guide: Safe, Therapeutic, and Sacred Journeys. (Simon and Schuster, 2011).
  7. Griffiths, R. R.et al.Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J. Psychopharmacol.30, 1181–1197 (2016).
  8. Kuypers, K. P. et al. Microdosing psychedelics: More questions than answers? An overview and suggestions for future research.J. Psychopharmacol.33, 1039–1057 (2019).
  9. Roig, M., Nordbrandt, S., Geertsen, S. S. & Nielsen, J. B. The effects of cardiovascular exercise on human memory: a review with meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev.37, 1645–1666 (2013).
  10. Battleday, R. M. & Brem, A.-K. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review.Eur. Neuropsychopharmacol.25, 1865–1881 (2015).
  11. Hutten, N. R. P. W.et al. Low Doses of LSD Acutely Increase BDNF Blood Plasma Levels in Healthy Volunteers. ACS Pharmacol. Transl. Sci. (2020) doi:10.1021/acsptsci.0c00099
  12. Hutcheson, J. D., Setola, V., Roth, B. L. & Merryman, W. D. Serotonin receptors and heart valve disease–it was meant 2B. Pharmacol. Ther.132, 146–157 (2011).
  13. Raz, S., Nichols C.D. , Maillet E. L., Grantham C., and Family N. (2020) Lysergic Acid Diethylamide as a Multi-Target Therapeutic for Alzheimer’s Disease [White paper]