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Milena Marinković

PhD Candidate

Milena is a PhD candidate in neurobiology at the University of Exeter.

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Edited by Abigail Calder & Lucca Jaeckel

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  • décembre 4, 2020
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Voilà une question qui fait réfléchir : Préféreriez-vous prendre une dose élevée de LSD ou de psilocybine sporadiquement pour dissoudre les limites entre vous-mêmes et l’univers, ou plutôt une microscopique quantité de manière régulière pour devenir plus créatif et exceller dans des tâches intellectuellement exigeantes ? La dernière option a récemment attiré l’attention des communautés de biohacking, où elle est popularisée sous le nom de microdosage. Lors de la récente Conférence Interdisciplinaire de Recherche Psychédélique (ICPR2020), les chercheurs ayant enquêté sur les pratiques et effets du microdosage ont partagé leurs résultats suggérant que le microdosage n’est peut-être pas l’outil approprié pour l’amélioration des performances.

Qu’y a-t-il derrière la mode du microdosage ?

Les effets stimulants des faibles doses de LSD sont connus depuis qu’Albert Hoffmann lui-même les aient suggérés comme alternative à la Ritaline.1 Aujourd’hui, les enthousiastes du microdosage peuvent appréhender cette pratique avec des motivations bien plus variées. L’une de leur motivations principales réside dans la promesse qu’une prise régulière des doses “sub-percéptuelles” (qui “ne vous feront pas planer”) de substances psychédéliques – améliorera la cognition et la mémoire.2 En effet, les membres de plateformes en ligne sur le microdosage (e.g., Reddit, TheThirdWave) rapportent avec enthousiasme les effets positifs liés à leur performance cognitive et leur créativité. Les scientifiques désignent communément ces bienfaits comme effets nootropiques. D’autres se focalisent davantage sur les bienfaits sur la santé mentale et le bien-être : les usagers souffrant de dépression et d’anxiété affirment que microdoser les aide avec leurs symptômes et les usagers en bonne santé rapportent que cela les aide à les rendre d’humeur meilleure.

Cependant, les réels bienfaits cognitifs du microdosage restent élusifs, car les adeptes du microdosage du monde entier ferment les yeux sur le nombre limité – mais croissant – des preuves allant à l’encontre de leurs affirmations. Ce manque de clarté est accentué par les chercheurs qui, simultanément, insistent sur le caractère nouveau ainsi que sur les limitations de leurs travaux. Bien qu’il y ait eu environ une douzaine d’études examinant les nombreux bienfaits supposés du microdosage publiées ces dernières années,3 il n’est pas rare de voir les chercheurs prétendre que leurs études sont les premières du genre. Ils déclarent aussi couramment que s’ils ne trouvent aucune différence entre les placebo et les microdoses, c’est parce que leurs résultats sont préliminaires et qu’ils ont encore besoin de plus de recherche avant d’être certains que le microdosage n’ait vraiment aucun effet d’amélioration de performance. Mais ce moment de certitude, quand arrivera-t-il ?

Commentaires des chercheurs :
La quatrième conférence interdisciplinaire sur la recherche psychédélique (ICPR2020)

Récemment, la conférence virtuelle  ICPR2020 a fourni des indications importantes sur les dernières tendances en matière de recherche psychédélique. Avec une diversité de conférenciers couvrant des sujets allant de la philosophie, en passant par les neurosciences jusqu’à la politique, la conférence de septembre a apporté une vision globale et équilibrée de toutes les études récentes à ses participants.

ICPR2020 a de nouveau prouvé à quel point le microdosage est devenu important dans la communauté scientifique : la conférence lui a accordé deux sections entières et cinq présentations distinctes. Fidèle à l’étiquette “interdisciplinaire” du titre de la conférence, ces exposés s’étendaient de la recherche biologique fondamentale, examinant la pharmacologie du microdosage (Tobias Buchborn de l’Imperial College de Londres), aux études de psychologie, examinant l’influence du microdosage sur les sensibilités artistiques et esthétiques (Dr Michiel Van Elk, de l’université de Leyde).

Les trois autres intervenants présentant des travaux liés au microdosage étaient Dr. Nadia Hutten, de l’université de Maastricht, Dr. Neiloufar Family, d’Eleusis Ltd, et Dr. Balazs Szigeti, de Imperial College London. Tous les trois ont présenté des résultats qui concernaient les effets du microdosage sur le bien-être et la cognition. Szigeti et son groupe ont en ce moment un article en préparation, tandis que les études d’Eleusis et de Maastricht ont récemment été publiées.4,5

CONCEPTION DE L’ÉTUDE DE MICRODOSAGE 101

Pour comprendre les résultats, il est important de comprendre la méthodologie de ces études et les similarités et différences concernant leur démarche expérimentale. Exemple important, les études de l’Université de Maastricht et d’Eleusis portaient sur le microdosage de LSD dans un cadre clinique, tandis que l’étude de l’Imperial enquêtait sur ceux qui microdosaient à domicile (utilisant toutes sortes de psychédéliques, mais le plus fréquemment du LSD et de la psilocybine), en y apportant une touche innovante. D’autre part, les chercheurs de Maastricht suivaient les effets aigus des microdoses de psilocybine jusqu’à 8 heures après l’ingestion, tandis que les deux autres études suivaient les participants pendant un mois. Dans ces études sur un mois, les horaires de microdosage étaient basés sur un protocole ayant initialement popularisé le microdosage, issu du livre de James Fadiman “The Psychedelic Explorer’s Guide” (Le Guide de l’Explorateur Psychédélique), publié en 20116. Selon son protocole, les microdoses de LSD ou psilocybine sont prises tous les trois jours pendant un mois.

Le cadre du laboratoire impose des limites quant à la taille des échantillons de patients, si bien que les études de Maastricht et d’Eleusis avaient été réalisées auprès de moins de 50 participants, tandis que l’étude à distance et en aveugle de Szigeti, n’ayant elle pas de telles limitations, comprenaient près de 200 microdoseurs. Cela en ferait, sous réserve de certains avertissements, la plus grande étude sur le microdosage contrôlée par placebo à ce jour.

Comparer ces études est d’autant plus complexe de part des différences de cadre, de nombre et d’âge des participants (20 ans à Maastricht, 60 ans à Eleusis) et des paramètres cognitifs mesurés. Les trois études examinaient les capacités d’attention des participants et mesuraient leurs temps de réaction, mais Eleusis et Imperial y avaient ajouté des tests de mémoire visuelle et spatiale. L’étude de l’Imperial est celle ayant mesuré le plus de paramètres cognitifs, avec des tâches supplémentaires testant le raisonnement déductif, la planification spatiale et la rotation mentale.

LES LIMITES DE LA RECHERCHE SUR LE MICRODOSAGE (ET COMMENT LES SURMONTER)

L’expression « set and setting » est traditionnellement importante dans la science psychédélique : elle fait référence au phénomène selon lequel l’état d’esprit et les circonstances dans lesquelles les gens prennent des substances psychédéliques influencent les effets de ceux-ci. C’est un phénomène bien connu et appliqué à la recherche psychédélique employant des doses importantes : les participants des célèbres essais cliniques portant sur la psilocybine chez des patients cancéreux, par exemple, vécurent leur expérience psychédélique dans un “laboratoire” qui simulait un salon confortable.7 Un bon  « set and setting »  assure dans une certaine mesure que l’expérience ne sera pas affectée négativement par la subtile sensation d’inconfort que les participants ressentent souvent dans une atmosphère purement clinique.

Toutefois, relooker le laboratoire ne suffit peut-être pas quand il s’agit de microdosage. La plupart des bénéfices suggérés de manière anecdotique du microdosage ne se manifestent vraiment que sur le long terme, quand les gens vivent leur vie normalement. S’amélioreront-ils au travail et dans la résolution de problèmes ? Se lanceront-ils dans des activités plus créatives ? Leurs relations seront-elles prospères ? Ce ne sont pas des choses que les chercheurs sont capables d’évaluer lorsqu’ils font venir des participants dans leur laboratoire. Le fait de passer toute la journée dans un laboratoire, après avoir pris une dose “inférieure au seuil”, pourrait au contraire mettre les gens dans une humeur légèrement agitée pouvant altérer leur cognition et bien-être. Et pourtant, l’essai en double aveugle, contrôlé par placebo, est la norme d’excellence pour toute étude pharmacologique et en particulier pour celles impliquant des substances psychotropes. Ces études nous permettent de distinguer la suggestibilité intrinsèque de l’esprit des effets physiologiques de la substance testée, ce qui les rend indispensables.

Avant qu’il ne soit possible de mener de rigoureuses études contrôlées par placebo sur les psychédéliques, le seul moyen de connaître les expériences de microdosage des participants résidait dans le recours à de simples questionnaires.3 Dans l’étude en simple aveugle menée à l’Imperial, Szigeti et ses collègues ont élevé le classique sondage en ligne au rang d’un questionnaire contrôlé par placebo. Au lieu de collecter les données à posteriori, les chercheurs ont demandé à leurs participants se soumettant au microdosage à domicile, de préparer soigneusement un mois de microdoses dans des capsules, et de placer ces capsules non étiquetées dans des enveloppes portant uniquement des codes QR. Ils étaient également tenus de préparer un nombre égal d’enveloppes marquées d’un code QR contenant des capsules vides dites placebo. Ensuite, ils devaient mélanger toutes les enveloppes et en choisir la moitié au hasard – correspondant à une durée d’un mois – puis envoyer les codes QR de celles-ci aux chercheurs. De cette manière, les chercheurs savaient, sur la base des codes QR, si les participants avaient pris une microdose ou un placebo, tandis que les participants eux-mêmes n’en savaient rien.

La limite principale de l’étude en simple aveugle réside dans le fait que les participants doivent se procurer leur propre LSD ou psilocybine, ce qui signifie qu’il n’y a aucun moyen de connaitre la quantité réellement administrée, ou la pureté des substances. Les effets de cette limitation sont toutefois largement atténués par la taille de l’échantillon (191 participants ont terminé l’étude, contre 20 à 50 dans les études en laboratoire). Plus important encore, la conception de l’étude en simple aveugle présente un avantage majeur, qui permet de nous donner un aperçu des effets du microdosage dans un cadre naturel et quotidien, tout en fournissant un contrôle placebo.

NOOTROPIQUES ET NON-TROPIQUES

Les effets nootropiques notifiés pour le microdosage sont multiples : amélioration de la concentration, de la créativité, de la conscience spirituelle, de la productivité, du langage et des capacités visuelles.8 il est donc normal de se demander si ces affirmations, ont été vérifiées en laboratoire (dans les études d’Eleusis et de Maastricht), et dans le contexte de contrôle par placebo à domicile (Imperial College).

En bref: non.

Aucune des trois études contrôlées par placebo présentées à la conférence ICPR2020 n’a trouvé de différence significative quant aux performances cognitives entre les placebo et les microdoses de LSD ou psilocybine. Dans l’étude en aveugle faite par l’Imperial College, aucune différence n’a été constatée concernant les capacités cognitives des participants ayant pris des microdoses, que ce soit en phase aiguë (2 à 5 heures après l’ingestion de la pilule) ou à la fin du programme sur quatre semaines. Les chercheurs ont toutefois constaté une sensibilité importante des participants à l’effet placebo. Ils ont alors posé une question cruciale à leurs microdoseurs : “Pensez-vous avoir pris une microdose ?”

Lorsque les participants pensaient avoir pris une microdose, qu’il s’agisse ou non d’un placebo, ils ressentaient un plus grand bien-être, étaient plus attentifs et plus satisfaits de leur vie. En présence d’un placebo, l’esprit peut “tromper” les pensées et les humeurs, mais il ne peut pas tromper un test cognitif : qu’ils aient pensé – ou non – avoir pris une substance améliorant les performances et qu’ils l’aient réellement pris ou non, les résultats des tests des participants étaient similaires.

Mais les scientifiques n’étaient pas convaincus. Balazs Szigeti, le chercheur principal de l’étude en simple aveugle, soupçonne que si le microdosage avait des effets positifs aussi étendus que ceux prétendus de manière anecdotique, ils auraient dû être observés dans un échantillon aussi large que le leur. Cependant, il n’exclut pas la possibilité que des recherches plus approfondies puissent mettre en évidence des effets positifs minimes et spécifiques. Par exemple, les chercheurs de Maastricht ont découvert que le microdosage peut être bénéfique pour favoriser une attention soutenue. bien que ce résultat soit prometteur, l’étude d’Eleusis n’a montré aucune augmentation des performances lors d’un test d’attention similaire. Autre exemple d’effets spécifiques potentiels, les résultats de l’étude en simple aveugle montrent une tendance légère, mais non statistiquement significative, vers une augmentation de la capacité de rotation mentale. “D’autres études devraient reproduire nos résultats avant de pouvoir tirer une conclusion définitive, mais à mon avis, les avantages cognitifs du microdosage ne semblent pas prometteurs”, conclut Szigeti.

Dans l’ensemble, toutes les conclusions de l’ICPR2020 pourraient amener les microdoseurs récréatifs à se demander : ” Suis-je plus performant, ou est-ce que je crois que je le suis ?”

TOUT N’EST PAS PLACEBO : LE POTENTIEL CLINIQUE DU MICRODOSAG

La vérité, peu glorieuse, est que les recherches menées jusqu’à présent ont montré que le meilleur mais aussi le plus fiable nootropique est… L’exercice cardiovasculaire.9 Divers médicaments censés stimuler lecerveau ont été à la mode puis cette mode est passée. Le plus populaire est le Modafinil, qui s’est même avéré être  modérément efficace pour améliorer l’attention et la mémoire, en particulier lors de l’exécution de tâches complexes.10 Mais aucun des effets des nootropiques ne s’approche, même de loin, de la possibilité de “libérer le plein potentiel du cerveau humain” comme le décrit le film Limitless. Les psychédéliques ne font pas exception.

Bien qu’il ne modifie pas de manière significative les performances cognitives, le microdosage peut néanmoins être bénéfique pour le cerveau à d’autres égards. Les recherches de Nadia Hutten à l’université de Maastricht ont démontré que le microdosage entraîne une augmentation aiguë du BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau), une molécule importante pour la neuroplasticité.11 Chez Eleusis Ltd, Neiloufar Family étudie comment le microdosage pourrait s’avérer utile dans le traitement de la maladie d’Alzheimer dans ses stades précoces. Ces recherches cliniques reposent sur l’hypothèse selon laquelle de faibles doses de LSD peuvent augmenter la signalisation du BDNF et donc accroître la neuroplasticité, ce qui contribuerait à protéger le cerveau vieillissant de la dégradation.11

Et ce n’est pas le seul mécanisme par lequel les microdoses de LSD pourraient agir comme neuroprotectrices. Les médicaments qui agissent sur le récepteur de sérotonine 5HT-2A, dont le LSD, ont des effets anti-inflammatoires avérés, et la neuroinflammation est fortement impliquée dans la pathologie d’Alzheimer.13 Lorsqu’on lui demande de commenter les effets d’amélioration des performances,  Neiloufar Family déclare : “Je ne suis pas inquiète du fait que le LSD n’ait pas eu d’effet nootrope sur des adultes en bonne santé, car un effet nootrope dans une population saine n’est pas nécessaire pour qu’une substance ait un effet thérapeutique sur un patient (cliniquement malade). Si vous regardez d’autres médicaments qui soutiennent la cognition, comme l’atomoxétine pour le TDAH, vous constaterez qu’il n’a pas d’effet nootropique chez les personnes en bonne santé, mais qu’il est efficace pour traiter le TDAH”.

L’AVENIR DE LA RECHERCHE SUR LE MICRODOSAGE

Alors que la popularité du microdosage augmente, la communauté des chercheurs psychédéliques doit répondre de manière concluante à une autre question : cette pratique est-elle sûre sur le long terme ? Les recherches menées jusqu’à présent ont porté sur la santé des participants pendant de brèves périodes (allant jusqu’à un mois), mais les personnes des communautés de microdosage sur internet encouragent parfois l’utilisation quotidienne de faibles doses de psychédéliques pendant des mois voire des années. Les effets indésirables aigus sont rares et comprennent une augmentation occasionnelle de l’anxiété et de l’agitation (contre-indications courantes des stimulants), mais les effets indésirables à long terme sont pratiquement inconnus.

Lorsque l’on pense aux effets à long terme, il semble intéressant de s’appuyer sur le cas du fen-phen (fenfluramine), un médicament amaigrissant qui était populaire dans les années 90 et qui s’était avéré comporter des risques cardiaques importants. Le fen-phen peut entraîner des maladies cardiaques en agissant sur sa cible principale, le récepteur 5HT-2B.12 La plupart des drogues psychédéliques ont pour cible principale le récepteur 5HT-2A, mais elles ne sont pas complètement spécifiques et peuvent également activer les R-5HT-2B. Cela signifie-t-il que le microdosage chronique, pendant de nombreux mois et années, peut entraîner des effets secondaires néfastes pour le coeur ? Des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Nous ne savons toujours pas si le microdosage peut améliorer la santé du cerveau de manière significative, si les avantages signalés en matière de bien-être émotionnel sont entièrement basés sur l’effet placebo, ou si le fait de le pratiquer pendant des mois – ou des années – peut endommager le cœur. En ce qui concerne les avantages des nootropiques, les preuves recueillies jusqu’à présent suggèrent que les effets sont insignifiants. D’autres recherches sont en cours : l’étude en simple aveugle menée par Balazs Szigeti à Imperial College entre dans sa deuxième phase, tandis que le programme de recherche Beckley/Maastricht lance une nouvelle étude utilisant des outils de neuro-imagerie pour examiner objectivement et de plus près, les effets de prises répétées de microdoses.

Ces nouvelles études pourraient permettre d’élucider les mécanismes par lesquels le microdosage peut rendre notre cerveau plus sain et résistant au vieillissement. Mais d’après ce que nous avons pu observer jusqu’à présent, elles pourraient également renforcer les arguments contre le microdosage en vue d’obtenir des capacités cognitives surhumaines. Dans l’exploration scientifique des bienfaits des psychédéliques, vouloir à la fois une expérience psychologiquement et neurologiquement transformatrice à haute dose, et une capacité de biohacking de la part des microdoses, pourrait tout simplement être trop en demander.

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References
  1. Fadiman, J. & Korb, S. Might Microdosing Psychedelics Be Safe and Beneficial? An Initial Exploration. J. Psychoactive Drugs 51, 118–122 (2019).
  2. Hutten, N. R. P. W., Mason, N. L., Dolder, P. C. & Kuypers, K. P. C. Motives and Side-Effects of Microdosing With Psychedelics Among Users. Int. J. Neuropsychopharmacol. 22, 426–434 (2019).
  3. Bornemann, J. The Viability of Microdosing Psychedelics as a Strategy to Enhance Cognition and Well-being – An Early Review. J. Psychoactive Drugs 1–9 (2020).
  4. Hutten, N. R. P. W. et al. Mood and cognition after administration of low LSD doses in healthy volunteers: A placebo controlled dose-effect finding study. Eur. Neuropsychopharmacol. (2020) doi:10.1016/j.euroneuro.2020.10.002.
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  6. Fadiman, J. The Psychedelic Explorer’s Guide: Safe, Therapeutic, and Sacred Journeys. (Simon and Schuster, 2011).
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  8. Kuypers, K. P. et al. Microdosing psychedelics: More questions than answers? An overview and suggestions for future research. J. Psychopharmacol. 33, 1039–1057 (2019).
  9. Roig, M., Nordbrandt, S., Geertsen, S. S. & Nielsen, J. B. The effects of cardiovascular exercise on human memory: a review with meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1645–1666 (2013).
  10. Battleday, R. M. & Brem, A.-K. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1865–1881 (2015).
  11. Hutten, N. R. P. W. et al. Low Doses of LSD Acutely Increase BDNF Blood Plasma Levels in Healthy Volunteers. ACS Pharmacol. Transl. Sci. (2020) doi:10.1021/acsptsci.0c00099.
  12. Hutcheson, J. D., Setola, V., Roth, B. L. & Merryman, W. D. Serotonin receptors and heart valve disease–it was meant 2B. Pharmacol. Ther. 132, 146–157 (2011).
  13. Raz, S., Nichols C.D. , Maillet E. L., Grantham C., and Family N. (2020) Lysergic Acid Diethylamide as a Multi-Target Therapeutic for Alzheimer’s Disease [White paper]